Tafinlar

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy zmenené: 2023-12-15 07:41

Tafinlar: návod na použitie a recenzie

1. Uvoľnenie formy a zloženia
2. Farmakologické vlastnosti
3. Indikácie pre použitie
4. Kontraindikácie
5. Spôsob aplikácie a dávkovanie
6. Vedľajšie účinky
7. Predávkovanie
8. Špeciálne pokyny
9. Aplikácia počas gravidity a laktácie
10. Použitie v detstve
11. V prípade zhoršenej funkcie obličiek
12. Za porušenie funkcie pečene
13. Použitie u starších ľudí
14. Liekové interakcie
15. Analógy
16. Podmienky skladovania
17. Podmienky výdaja z lekární
18. Recenzie
19. Cena v lekárňach

Latinský názov: Tafinlar

ATX kód: L01XE23

Účinná látka: dabrafenib (Dabrafenib)

Výrobca: Glaxo Operations UK Limited (Veľká Británia); Glaxo Wellcome S. A. (Glaxo Wellcome SA) (Španielsko); OOO Skopinsky Pharmaceutical Plant (OOO SKOPINFARM) (Rusko); GlaxoSmithKline Inc (Kanada); GlaxoSmithKline Trading, CJSC (Rusko)

Popis a aktualizácia fotografií: 07.09.2019

Tafinlar je antineoplastické liečivo, inhibítor proteínkinázy.

Uvoľnenie formy a zloženia

Tafinlar sa vyrába vo forme kapsúl: tvrdých, nepriehľadných, vo vnútri kapsúl je prášok od takmer bieleho po biely:

dávka 50 mg: veľkosť č. 2, tmavočervená, nápis GS TEW na viečku čiernym atramentom, 50 mg na tele;
dávka 75 mg: veľkosť č. 1, tmavo ružová farba, na viečku na viečku je nápis GS LHF, na tele - 75 mg.

Balenie: 28 ks. alebo 120 ks v polyetylénových fľašiach, v kartónovej škatuli 1 fľaša a návod na použitie Tafinlaru.

1 kapsula obsahuje:

účinná látka: mikronizovaný dabrafenib mezylát - 59,25 mg alebo 88,88 mg, čo zodpovedá obsahu 50 mg alebo 75 mg dabrafenibu;
pomocné zložky: mikrokryštalická celulóza, stearan horečnatý, koloidný oxid kremičitý;
veľkosť obalu 1: nepriehľadná ružová, hypromelóza, oxid titaničitý, červený oxid železitý;
veľkosť puzdra kapsuly č. 2: švédska oranžová, hypromelóza, oxid titaničitý, červený oxid železitý;
Atrament S-1-17822 alebo S-1-17823: šelak, propylénglykol, butanol, izopropanol, čierny oxid železitý, vodný amoniak.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Tafinlar je antineoplastický liek. Jeho aktívna zložka, dabrafenib, je silným selektívnym inhibítorom RAF kináz, ktorý súťaží s ATP (kyselina adenozíntrifosforečná).

Farmakodynamika dabrafenibu v monoterapii

Pri monoterapii Tafinlar, inhibičná koncentrácia IC ₅₀ (koncentrácia dosiahne polovice maximálnej inhibície) zo dabrafenib pre izoenzýmov je: BRAF ^V600E - 0,65 nmol / l; BRAF ^V600K - 0,5 nmol / l; BRAF ^V600D - 1,84 nmol / l.

Onkogénne mutácie génu BRAF kódujúceho proteín spôsobujú konštitutívnu aktiváciu dráhy RAS / RAF / MEK / ERK a stimuláciu rastu nádorových buniek. Vysoká frekvencia mutácií v géne BRAF je detegovaná v melanóme (asi 50% prípadov) a iných špecifických novotvaroch. Najčastejšie majú pacienti s rakovinou mutáciu v ^génoch BRAF ^V600E a BRAF ^V600K, ktorá predstavuje 95% mutácií génu BRAF. Mutácie BRAF ^V600D, BRAF ^V600G a BRAF ^V600R sú zriedkavé. Inhibičný aktivita dabrafenib sa prejavuje proti divokého typu OS SR a BRAF izoenzýmov, jeho IC ₅₀je 5 nmol / l, respektíve 3,2 nmol / l. Tafinlar inhibuje rast nemalobunkových buniek rakoviny pľúc, ktoré nesú mutáciu génu BRAF ^V600 in vitro a in vivo na xenoimplantátových modeloch melanómu.

Farmakodynamika dabrafenibu v kombinácii s trametinibom

Trametinib je vysoko selektívny, reverzibilný alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovaných kináz 1 a 2 (MEK1 a MEK2), ktoré sú regulované extracelulárnou signalizáciou. MEK proteíny sú zložkami signálnej dráhy extracelulárnej signálne regulovanej kinázy (ERK).

Použitie Tafinlaru v kombinácii s trametinibom spôsobuje súčasnú inhibíciu BRAF a MEK, dvoch kináz tejto signálnej dráhy. To umožňuje dosiahnuť duplicitné potlačenie proliferatívneho prenosu signálu a aditívny synergický účinok liekov v bunkových líniách melanómu, ako aj nemalobunkového karcinómu pľúc s mutáciou BRAF. Okrem toho sa v kombinácii s liečbou trametinibom spomaľuje tvorba rezistencie u melanómových xenoimplantátov nesúcich mutáciu génu BRAF ^V600.

Štúdie in vitro a na zvieratách preukázali, že dabrafenib inhibuje fosforylovanú ERK kinázu (základný farmakodynamický marker) v melanómových bunkách, ktoré nesú mutáciu BRAF ^V600. U pacientov s melanómom, mutáciou BRAF ^V600, dabrafenib inhibuje aktivitu fosforylovanej ERK kinázy vo vzťahu k počiatočnej hodnote.

Predĺženie QT intervalu

Na vyhodnotenie potenciálneho účinku opakovaného podávania dabrafenibu na predĺženie QT intervalu sa uskutočnili špecializované štúdie. 32 pacientov s nádormi s mutáciou génu ^V600 génu BRAF užívalo dabrafenib v dávke 300 mg dvakrát denne (presahujúcej terapeutickú dávku). Zároveň nedošlo k klinicky významnému účinku dabrafenibu alebo jeho metabolitov na predĺženie QTc intervalu - QT interval korigovaný vzhľadom na srdcovú frekvenciu (HR).

U 3% pacientov užívajúcich dabrafenib bolo pozorované predĺženie QTc intervalu maximálne o viac ako 60 ms, vrátane jednej epizódy so zvýšením o viac ako 500 ms od celkovej indikácie v populácii.

Počas štúdie fázy III s MEK115306 u pacientov užívajúcich trametinib v kombinovanej liečbe s dabrafenibom nebol zaznamenaný viac ako 500 ms ani jeden prípad predĺženia QT intervalu, korigovaný pomocou QTc (B) (Bazettov vzorec). Predĺženie QTc (B) nad 60 ms od základnej hodnoty bolo pozorované v menej ako 1% prípadov (u 3 pacientov z 209).

Pri štúdiu účinku trametinibu v kombinácii s dabrafenibom na pacientov s fázou III MEK116513 mali 4 z nich (1%) predĺženie QTc (B) stupňa 3 - viac ako 500 ms, 2 (0,5%) predĺženie QTc (B) Stupeň 3 - viac ako 500 ms, čo bolo tiež predĺženie o viac ako 60 ms od počiatočného indikátora.

Farmakokinetika

Ak sa dabrafenib užíva perorálne, aktívne sa vstrebáva. Jeho maximálna koncentrácia (C _max) v plazme sa dosiahne v priemere po 2 hodinách. Absolútna biologická dostupnosť môže byť v priemere 95%. Na pozadí pravidelného používania dvakrát denne závisí zvýšenie expozície AUC dabrafenibu (plocha pod farmakokinetickou krivkou „koncentrácia - čas“) a v menšej miere aj C _max od užitej dávky. Existuje názor, že určité zníženie expozície pri opakovanom použití môže byť spôsobené indukciou jeho vlastného metabolizmu. Priemerný pomer kumulácie AUC po 18 dňoch liečby bol 0,73. Po užití Tafinlaru v dávke 150 mg dvakrát denne bol geometrický priemer C _max 1478 ng / ml, AUC _{0 - τ}- 4341 ng × hod / ml, koncentrácia látky pred dávkou (Cτ) - 26 ng / ml. Pri súčasnom požití potravy klesá jeho biologická dostupnosť, absorpcia sa spomaľuje, klesá o 51% C _max a 31% AUC (v porovnaní s hladovaním).

Väzba na proteíny plazmy je 99,7%, zdanlivý objem distribúcie (V _d) je 70,3 litrov.

In vitro je dabrafenib substrátom pre ľudský P-glykoproteín (P-gp) a proteín rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP1). Pri perorálnom podaní tieto vektory mierne ovplyvňujú biologickú dostupnosť a elimináciu dabrafenibu, takže riziko liekových interakcií je minimálne.

Dabrafenib sa metabolizuje v niekoľkých fázach. V prvom štádiu sa za účasti izoenzýmov CYP2C8 a CYP3A4 vytvára hydroxydabrafenib, ktorý sa pomocou izoenzýmu CYP3A4 oxiduje na karboxydabrafenib. Karboxydabrafenib sa v dôsledku neenzymatickej dekarboxylácie biotransformuje na desmetyldabrafenib, ktorý sa oxiduje izoenzýmom CYP3A4. Karboxydabrafenib sa vylučuje žlčou a močom. V čreve sa môže vyskytnúť aj tvorba a reabsorpcia desmetyldabrafenibu.

Terminálny polčas (T1 _{/ 2}) hydroxydabrafenibu je 10 hodín, karboxydabrafenib a desmetyldabrafenib sú od 21 do 22 hodín. Aktivita hydroxydabrafenibu a desmetyldabrafenibu hrá dôležitú úlohu pri realizácii klinickej účinnosti dabrafenibu, úloha karboxydabrafenibu je nevýznamná.

V súvislosti s predĺžením terminálnej fázy je konečný T _1/2 dabrafenibu 8 hodín, jeho klírens po jednorazovom použití je 17 l / h, po 14 dňoch užívania 2-krát denne - 34,4 l / h. Dabrafenib sa vylučuje hlavne cez črevá (71% podanej dávky), cez obličky - 23%.

S miernym stupňom dysfunkcie pečene v dôsledku perorálneho podania dabrafenibu sa jeho klírens významne nelíši od klírensu u pacientov s normálnou funkciou pečene. Mierna dysfunkcia pečene navyše významne neovplyvňuje plazmatickú koncentráciu metabolitov dabrafenibu. V prípade stredne ťažkej až ťažkej dysfunkcie pečene sa má Tafinlar používať opatrne.

Ak sa liek užíva perorálne, má mierna a stredná renálna dysfunkcia s klírensom kreatinínu (CC) od 30 do 89 ml / min slabý a klinicky nevýznamný vplyv na klírens dabrafenibu, ako aj na plazmatické koncentrácie hydroxydabrafenibu, karboxydabrafenibu a desmetyldabrafenibu. Vplyv Tafinlaru na stav pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek nebol stanovený.

Výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy naznačujú absenciu významného vplyvu veku pacienta na farmakokinetiku dabrafenibu. U pacientov vo veku 75 rokov a starších sa predpovedajú vyššie plazmatické koncentrácie karboxydabrafenibu a desmetyldabrafenibu (40% zvýšenie expozície). Bezpečnosť a účinnosť Tafinlaru u osôb mladších ako 18 rokov nebola stanovená.

Pri perorálnom podaní sa vplyv telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta na farmakokinetické parametre, ako je klírens dabrafenibu, distribučný objem a distribučný klírens, nepovažuje za klinicky významný.

Účinok rasy na farmakokinetiku dabrafenibu nebol stanovený.

V dôsledku kombinovaného opakovaného podávania dabrafenibu v dávke 150 mg dvakrát denne a trametinibu v dávke 2 mg jedenkrát denne sa C _max dabrafenibu zvýšila o 16% a AUC - o 23%. Biologická dostupnosť trametinibu mierne klesá, jeho AUC je o 12% nižšia. Tieto zmeny nie sú klinicky významné.

Indikácie pre použitie

Použitie Tafinlaru je indikované na liečbu nasledujúcich druhov rakoviny spôsobených mutáciou v géne BRAF ^V600:

neresekovateľný alebo metastatický melanóm (monoterapia / kombinácia s trametinibom);
adjuvantná liečba po úplnej resekcii melanómu štádia III (kombinácia s trametinibom);
pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc (monoterapia / kombinácia s trametinibom).

Kontraindikácie

Absolútne:

melanóm alebo nemalobunkový karcinóm pľúc s génovou mutáciou divokého typu BRAF;
obdobie tehotenstva;
dojčenie;
vek do 18 rokov;
precitlivenosť na zložky lieku.

Kapsuly Tafinlar sa odporúčajú používať s opatrnosťou pri liečbe pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene, pri súčasnej liečbe liekmi, ktoré sú induktormi alebo inhibítormi izoenzýmov CYP3A4 a CYP2C8 alebo substrátmi polypeptidových nosičov organických aniónov OATP1B1 a OATP1B3.

Tafinlar, návod na použitie: spôsob a dávkovanie

Tafinlar má liečiť lekár so skúsenosťami s používaním cytostatík.

Kapsuly sa užívajú perorálne 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle. Medzi každou dávkou je potrebné dodržať interval 12 hodín. Ak náhodou užijete ďalšiu dávku, môžete vynechanú dávku užiť, iba ak zostáva viac ako 6 hodín pred ďalšou dávkou. Pri liečbe liekom v kombinácii s trametinibom sa má pravidelne užiť jedna denná dávka trametinibu súčasne s rannou alebo večernou dávkou dabrafenibu.

Užívanie Tafinlaru by sa malo začať až po príslušnom potvrdení mutácie génu BRAF ^V600 u každého pacienta schváleným alebo validovaným testom.

Odporúčané dávkovanie: monoterapia alebo v kombinácii s trametinibom - 150 mg dabrafenibu dvakrát denne (celková denná dávka 300 mg). Trvanie liečby je určené klinickou účinnosťou Tafinlaru.

Ak sa vyskytne toxická reakcia alebo iné vedľajšie účinky, okrem rakoviny kože so skvamóznymi bunkami (SCRC) alebo nového zamerania na primárny melanóm, môže byť potrebné zníženie dávky, prerušenie liečby alebo úplné ukončenie liečby.

Pri znižovaní dennej dávky dabrafenibu sa má postupovať podľa nasledujúcej schémy:

počiatočná dávka: 300 mg (150 mg dvakrát denne);
prvé zníženie dávky: 200 mg (100 mg dvakrát denne);
druhé zníženie dávky: 150 mg (75 mg dvakrát denne);
tretie zníženie dávky: 100 mg (50 mg dvakrát denne).

Zníženie dávky na menej ako 100 mg (50 mg dvakrát denne) sa neodporúča.

Potreba úpravy dávky Tafinlaru sa stanoví vyhodnotením závažnosti nežiaducich reakcií pomocou stupnice CTC-AE (štandardné kritériá na hodnotenie nežiaducich reakcií), verzia 4.

Odporúčaný režim úpravy dávky dabrafenibu:

nežiaduce toxické reakcie 1 alebo 2 stupne závažnosti (tolerovateľné): liečba pokračuje, sledovanie stavu pacienta v súlade s klinickými indikáciami;
nežiaduce toxické reakcie 2 (netolerovateľné) alebo 3 stupne závažnosti: je indikovaná prestávka v užívaní lieku na obdobie, kým nežiaduce udalosti nezodpovedajú 0-1 stupňom. V liečbe sa má pokračovať dávkou zníženou o 1 hladinu;
nežiaduce toxické reakcie so stupňom závažnosti 4: užívanie Tafinlaru sa preruší alebo preruší na dobu, kým sa stav pacienta nezotaví, a bude zodpovedať 0 - 1 stupňom závažnosti toxických reakcií. Po nútenej prestávke sa terapia začína dávkou zníženou o 1 úroveň.

Po úspešnom prekonaní nežiaduceho javu je možné postupné zvyšovanie dávky, ktoré sa uskutočňuje v opačnom poradí ako je pokles dávky.

Ak sa počas liečby dabrafenibom v kombinácii s trametinibom vyskytnú nežiaduce reakcie ako horúčka a uveitída, je potrebné prijať vhodné opatrenia:

horúčka (zvýšenie telesnej teploty nad 38,5 ° C): ak sa objaví počas monoterapie Tafinlarom alebo liečby v kombinácii s trametinibom, je potrebné liečbu prerušiť a v liečbe trametinibom treba pokračovať v rovnakej dávke. Pacientovi sú predpísané antipyretiká (ibuprofén, acetaminofén alebo paracetamol) a vyšetrujú sa na príznaky a príznaky infekcie. Po normalizácii telesnej teploty je možné pokračovať v užívaní lieku v rovnakej dávke v kombinácii s profylaktickým príjmom antipyretík. Zníženie dávky Tafinlaru o jednu úroveň je indikované v prípadoch, keď sa horúčka opakuje a / alebo je sprevádzaná takými závažnými príznakmi, ako je dehydratácia, arteriálna hypotenzia, zlyhanie obličiek. S neúčinnosťou antipyretík je indikované vymenovanie perorálnych glukokortikosteroidov;
uveitída: s jej vývojom sa dávka Tafinlaru neupravuje, ak je možné kontrolovať príznaky zápalového procesu použitím oftalmologických liekov na topické použitie. Užívanie kapsúl sa preruší bez klinickej odpovede na prebiehajúcu liečbu uveitídy po dobu zmiernenia zápalového procesu. Antineoplastická liečba bola obnovená so zníženou dávkou dabrafenibu o jednu hladinu; v dávke trametinibu nebola potrebná žiadna zmena.

Ak sa na pozadí kombinovanej liečby trametinibom vyskytnú akékoľvek ďalšie toxické reakcie, je vzhľadom na závažnosť stavu pacienta potrebné znížiť dávku dvoch liekov naraz, prerušiť alebo úplne ukončiť kombinovanú liečbu.

U pacientov starších ako 65 rokov s miernou až stredne ťažkou renálnou dysfunkciou alebo miernou dysfunkciou pečene nie je potrebná úprava dávky.

Osobitná pozornosť sa má venovať liečbe pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek a / alebo so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.

Vedľajšie účinky

Nežiaduce reakcie stanovené v klinickej štúdii zahŕňajúcej 578 ľudí s melanómom, ktorí užívali Tafinlar v monoterapii dlhšie ako 6 mesiacov:

novotvary (vrátane cýst a polypov) benígnej, malígnej a nešpecifikovanej povahy: veľmi často - papilóm; často - mäkká bradavica (akrochordón), seboroická keratóza, rakovina kože dlaždicových buniek, bazocelulárny karcinóm; zriedka - tvorba nového zamerania primárneho melanómu;
z imunitného systému: zriedka - reakcie z precitlivenosti;
infekčné a parazitárne patológie: často - nazofaryngitída;
zo strany metabolizmu a výživy: veľmi často - znížená chuť do jedla; často - hyperglykémia, hypofosfatémia;
z nervového systému: veľmi často - bolesť hlavy;
na strane orgánu videnia: zriedka - uveitída;
z dýchacieho systému, hrudníka a orgánov mediastína: veľmi často - kašeľ;
z gastrointestinálneho traktu: veľmi často - hnačka, nevoľnosť, vracanie; často zápcha; zriedka - pankreatitída;
na strane kože a podkožných tkanív: veľmi často - kožná vyrážka, hyperkeratóza, palmárno-plantárna erytrodyzestézia, alopécia; často - suchá pokožka, svrbenie, erytém, kožné lézie, fotocitlivé reakcie, aktinická keratóza; zriedka - panikulitída;
z muskuloskeletálneho systému: veľmi často - bolesť končatín, artralgia, myalgia;
z močového systému: zriedka - zápal obličiek, zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek;
celkové poruchy: veľmi často - zvýšená únava, horúčka, asténia, zimnica; často - syndróm podobný chrípke.

Vedľajšie účinky preukázané v klinickej štúdii zahŕňajúcej 1076 pacientov (z toho 82 pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc) užívajúcich Tafinlar ako kombinovanú liečbu s trametinibom:

infekcie a invázie: veľmi často - nazofaryngitída; často - infekcia močových ciest, folikulitída, celulitída, pustulózna vyrážka, paronychia;
novotvary (vrátane cýst a polypov) benígnej, malígnej a nešpecifikovanej povahy: často - karcinóm dlaždicových buniek kože (vrátane Bowenovej choroby / dermatózy, keratoakantómu), papilóm (vrátane papilómu kože), seboroická keratóza; zriedka - akrochordón, nové zameranie primárneho melanómu (vrátane malígneho melanómu, metastatického malígneho melanómu, povrchovo sa šíriaceho melanómu v štádiu III);
z kože a podkožných tkanív: veľmi často - svrbenie, vyrážka, suchá pokožka, erytém; často - aktinická keratóza, aknéformná dermatitída, nočné potenie, alopécia, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, hyperkeratóza, kožné lézie, panikulitída, hyperhidróza, fotocitlivé reakcie, povrchové trhliny na koži;
na strane krvi a lymfatického systému: často - neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia;
z imunitného systému: zriedka - reakcie z precitlivenosti;
zo strany metabolizmu a výživy: veľmi často - znížená chuť do jedla; často - hyponatrémia, hyperglykémia, hypofosfatémia, dehydratácia;
z nervového systému: veľmi často - závraty, bolesti hlavy;
na strane orgánu videnia: často - zhoršenie zraku, uveitída, rozmazané videnie; zriedka - odlúčenie sietnice, chorioretinopatia, periorbitálny edém;
zo strany srdca: často - pokles ejekčnej frakcie; zriedka - bradykardia; frekvencia nie je stanovená - myokarditída;
na strane ciev: veľmi často - krvácania rôznej lokalizácie (vrátane intrakraniálneho krvácania, smrteľného krvácania), arteriálna hypertenzia; často - lymfatický edém, arteriálna hypotenzia;
z dýchacieho systému, hrudníka a mediastína: veľmi často - kašeľ; často - dýchavičnosť; zriedka - pneumonitída;
z gastrointestinálneho traktu: veľmi často - zápcha, hnačka, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, nevoľnosť, vracanie; často - stomatitída, sucho v ústach; zriedka - kolitída, pankreatitída; zriedka - perforácia gastrointestinálneho traktu;
z muskuloskeletálneho systému: veľmi často - bolesti končatín, svalové kŕče, svalová stuhnutosť, artralgia, myalgia;
z močového systému: zriedka - zápal obličiek, zlyhanie obličiek;
celkové poruchy: veľmi často - zimnica, horúčka, zvýšená únava, asténia, periférny edém, chrípkové ochorenia; často - opuch tváre, zápal slizníc;
laboratórne ukazovatele: veľmi často - zvýšenie aktivity alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy; často - zvýšenie aktivity gama-glutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy, kreatínfosfokinázy.

Predávkovanie

Doteraz sú údaje o predávkovaní dabrafenibom obmedzené, maximálna dávka, ktorú dostávajú pacienti v klinických štúdiách, je 600 mg (300 mg 2-krát denne). Príznaky predávkovania neboli stanovené.

Liečba: neexistuje špecifické antidotum. V prípade výskytu nežiaducich udalostí je predpísaná symptomatická a podporná liečba zodpovedajúca klinickým prejavom. Je potrebné okamžité vysadenie lieku.

špeciálne pokyny

Predtým, ako začnete používať liek Tafinlar v kombinácii s trametinibom, mali by ste si tiež prečítať úplné pokyny na jeho lekárske použitie.

Na pozadí monoterapie Tafinlarom alebo v kombinácii s trametinibom sa môže vyskytnúť horúčka a závažná neinfekčná horúčkovitá horúčka. Najčastejšie prípady horúčky sa pozorovali počas liečby neresekovateľného alebo metastatického melanómu u pacientov užívajúcich Tafinlar v kombinácii s trametinibom. Prvé epizódy horúčky sa zvyčajne vyskytujú na začiatku liečby (prvý mesiac) a môžu byť sprevádzané silnými trasami, arteriálnou hypotenziou, dehydratáciou a v zriedkavých prípadoch rozvojom akútneho zlyhania obličiek. U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné epizódy horúčky, je potrebné monitorovať parametre funkcie obličiek, vrátane koncentrácie kreatinínu v sére. Na zmiernenie týchto stavov sa odporúča upraviť dávku dabrafenibu a / alebo prerušiť liečbu počas predpisovania udržiavacej liečby.

Pravdepodobnosť vzniku dlaždicových buniek rakoviny kože (SCRC) u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom je vyššia, ak sa liek používa ako monoterapia. V priebehu klinických štúdií sa zistilo, že po začiatku monoterapie liekom Tafinlar sa prvé príznaky SCRC môžu objaviť po 2 mesiacoch a možno ich zaznamenať u 10% pacientov. Zatiaľ čo pri kombinovanej liečbe trametinibom sa SCRC pozoruje iba u 3% pacientov a obdobie pred objavením sa jeho prvých príznakov je 5–8 mesiacov. Pri liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc sa SCRC pozorovala u 18% pacientov liečených monoterapiou týmto liekom a u 2% pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom. Keď sa SCRC objavilo na pozadí užívania drog, liečba u viac ako 90% pacientov pokračovala bez zmeny dávky.

Stav pokožky by sa mal vyšetrovať pred začatím liečby a pravidelne v priebehu liečby v intervale 2 mesiacov. Po ukončení liekovej terapie je potrebné pokračovať v sledovaní stavu pokožky s odstupom 2 - 3 mesiacov počas nasledujúcich 6 mesiacov. Diagnostikovaný SCRC si vyžaduje operáciu postihnutej oblasti bez ukončenia liečby dabrafenibom. Pacient by mal byť informovaný o potrebe okamžitého kontaktu s ošetrujúcim lekárom, ak sa na koži objavia nové lézie.

Vzhľadom na existujúce riziko vzniku malígnych novotvarov inej lokalizácie, ktoré nesú mutáciu génu RAS, počas obdobia používania Tafinlaru a do 6 mesiacov po jeho zrušení je potrebné pacientom poskytnúť príslušné pozorovania. Keď sa objavia zhubné novotvary inej lokalizácie, otázka pokračovania liečby liekom sa rozhodne individuálne.

V prípade bolesti brucha neznámej etiológie je potrebné vykonať vyšetrenie na stanovenie aktivity amylázy a lipázy v krvnom sére. Ak sa potvrdí rozvoj pankreatitídy, liečba sa má prerušiť a po obnovení liečby dabrafenibom je potrebné pacienta starostlivo sledovať.

Pred začiatkom používania Tafinlaru, po jednom mesiaci liečby a pri každej úprave dávky, je potrebné vykonať elektrokardiografickú štúdiu (EKG) a zistiť obsah plazmatických elektrolytov (vrátane horčíka). Neodporúča sa začať užívať Tafinlar v prípade, že je možné upraviť nerovnováhu vo vodnej a elektrolytovej rovnováhe, predĺžiť syndróm QT intervalu a pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu predĺženie QT intervalu spôsobiť. Dabrafenib sa nemá zahájiť ani v ňom pokračovať s QTc intervalom dlhším ako 500 ms. V liečbe je možné pokračovať zníženou dávkou, ak je hodnota QTc nižšia ako 500 ms, čo sa dosiahne po obnovení rovnováhy voda-elektrolyt a korekcii srdcových rizikových faktorov ovplyvňujúcich predĺženie QT intervalu (vrátane kongestívneho zlyhania srdca a bradykardie). Liečba liekom by sa mala úplne prerušiť, ak je QTc interval viac ako 500 ms, ako aj v prípade zvýšenia oproti pôvodnej hodnote o viac ako 60 ms.

Pri predpisovaní Tafinlaru majú byť pacienti informovaní o potrebe okamžitej lekárskej starostlivosti v prípade akýchkoľvek príznakov nežiaducich reakcií.

Osoby s už diagnostikovanou hyperglykémiou alebo diabetes mellitus by mali byť upozornené na potrebu starostlivo sledovať koncentráciu glukózy v krvnom sére a v prípade nadmerného smädu, zvýšeného objemu a frekvencie močenia okamžite vyhľadať lekára. Výsledky laboratórnych štúdií naznačujú, že výskyt hyperglykémie 3. stupňa pri použití dabrafenibu je 6%.

U pacientov s nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy sa odporúča používať Tafinlar opatrne a pod prísnym lekárskym dohľadom. To je spojené so zvýšeným rizikom vzniku hemolytickej anémie u tejto kategórie pacientov sprevádzané všeobecnou slabosťou, únavou, svalovými kŕčmi a dýchavičnosťou.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a zložité mechanizmy

Počas obdobia liečby Tafinlarom sa schopnosť pacienta viesť vozidlá a vykonávať iné práce vyžadujúce vysokú rýchlosť psychomotorických reakcií určuje individuálne, berúc do úvahy všeobecný stav pacienta a profil toxicity lieku.

Aplikácia počas tehotenstva a laktácie

Užívanie Tafinlaru je kontraindikované počas tehotenstva a dojčenia.

V priebehu vedeckých štúdií o účinku lieku na vývoj plodu u zvierat preukázal dabrafenib embryotoxickú a teratogénnu účinnosť. Po dosiahnutí expozície, ktorá prekročila 0,5-násobok expozície pri použití maximálnej odporúčanej dávky 150 mg dvakrát denne u ľudí, po narodení vykazovali potomkovia oneskorenie vývoja kostry a pokles telesnej hmotnosti. V prípade expozície presahujúcej expozíciu pri trojnásobnom použití maximálnej odporúčanej dávky u ľudí sa navyše zistilo, že plod má chyby v medzikomorovej priehradke, zmeny tvaru týmusovej žľazy a embryoletalitu. Lekár musí nevyhnutne informovať tehotnú pacientku o možnom riziku pre vývoj plodu.

Nie sú k dispozícii spoľahlivé údaje o účinku dabrafenibu na dojčené deti, ako aj o produkcii mlieka počas laktácie. Riziko negatívneho účinku Tafinlaru na deti, ktoré dostávajú materské mlieko, nemožno vylúčiť. V tejto súvislosti je potrebné varovať ošetrujúce ženy pred možnými rizikami pre dieťa. Pri predpisovaní lieku počas laktácie by sa mali starostlivo zhodnotiť výhody dojčenia pre dieťa a dôležitosť terapie pre matku. Ak prevažuje druhá možnosť, dojčenie sa zastaví.

Pacientom v reprodukčnom veku sa odporúča používať spoľahlivé bariérové metódy antikoncepcie počas celého obdobia liečby a najmenej 4 mesiace po jej ukončení. Užívanie hormonálnej antikoncepcie súčasne s dabrafenibom je neúčinné.

Použitie v detstve

Kontraindikované je predpísanie kapsúl Tafinlar na liečbu detí a dospievajúcich kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti lieku vo veku do 18 rokov.

S poškodenou funkciou obličiek

Tafinlar sa má používať opatrne pri závažnom poškodení funkcie obličiek.

Pri miernom až stredne závažnom poškodení funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Pri liečbe pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek je potrebné postupovať osobitne opatrne.

Pre porušenie funkcie pečene

Tafinlar sa má používať opatrne v prípade stredne ťažkej a ťažkej dysfunkcie pečene.

Pri miernej dysfunkcii pečene nie je potrebná úprava dávky.

V prípade stredne ťažkej až ťažkej dysfunkcie pečene užívajte kapsuly mimoriadne opatrne.

Použitie u starších ľudí

Úprava dávky dabrafenibu sa nevyžaduje u pacientov starších ako 65 rokov.

Liekové interakcie

Pri súčasnom používaní Tafinlaru:

ketokonazol, gemfibrozil, ritonavir, sachinavir, nefazodón, klaritromycín, telitromycín, itrakonazol, atazanavir, vorikonazol, posakonazol a ďalšie lieky, ktoré sú silnými inhibítormi enzýmov CYP2C8 a CYP3A4: tieto lieky môžu spôsobiť zvýšenie koncentrácie;
rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, prípravky z ľubovníka bodkovaného (induktory izoenzýmov CYP2C8 alebo CYP3A4): kombinované použitie vedie k zníženiu hladiny dabrafenibu v krvi;
Substráty OATP1B1 a OATP1B3 vrátane rosuvastatínu: je potrebné vziať do úvahy možné zvýšenie C _max a AUC substrátov OATP1B1 a OATP1B3 s úzkym terapeutickým indexom;
rabeprazol a ďalšie lieky, ktoré zvyšujú kyslosť žalúdočnej šťavy: nespôsobujú klinicky významné poruchy farmakokinetiky dabrafenibu;
lieky citlivé na indukciu izoenzýmov CYP3A4 alebo CYP2C9 (vrátane warfarínu, dexametazónu, hormonálnej antikoncepcie): ich koncentrácia sa môže znížiť a strata klinickej účinnosti, preto je nutná opatrnosť, ak je potrebná súbežná liečba takýmito liekmi alebo je potrebné predpísať alternatívnu liečbu.

Okrem toho sa očakáva interakcia dabrafenibu a jeho metabolitov s nasledujúcimi liekmi, ale jeho intenzita môže mať významné rozdiely: fentanyl, metadón a iné analgetiká; klaritromycín, doxycyklín a ďalšie antibiotiká; antineoplastické látky vrátane kabazitaxelu; antikoagulanciá vrátane acenokumarolu, warfarínu; antiepileptiká, vrátane karbamazepínu, kyseliny valproovej, fenytoínu, primidónu; antipsychotiká, ako je haloperidol; blokátory kalciových kanálov, ako je diltiazem, nikardipín, nifedipín, felodipín, verapamil; dexametazón, metylprednizolón a ďalšie kortikosteroidy; srdcové glykozidy, ako je digoxín; antivirotiká na liečbu infekcie HIV (vírusu ľudskej imunodeficiencie) vrátane amprenaviru, atazanaviru, delavirdínu, efavirenzu, darunaviru, fosamprenaviru,indinavir, sachinavir, tipranavir, lopinavir, nelfinavir; diazepam, zolpidem, midazolam a iné hypnotiká; atorvastatín, simvastatín a ďalšie statíny metabolizované CYP3A4; imunosupresíva vrátane takrolimu, sirolimu, cyklosporínu.

Pri kombinovanej liečbe s Tafinlarom a trametinibom je tiež potrebné vziať do úvahy interakciu trametinibu s inými súčasne užívanými liekmi.

Analógy

Analógom Tafinlaru sú Ervoy, Mekinist, Zelboraf, Keytruda, Opdivo, Rafinlar atď.

Podmienky skladovania

Držte mimo dosahu detí.

Skladujte pri teplotách do 30 ° C.

Čas použiteľnosti je 2 roky.

Podmienky výdaja z lekární

Vydávané na lekársky predpis.

Recenzie na Tafinlar

Tafinlar je podľa odborníkov sľubným liekom na cielenú (cielenú) terapiu v adjuvantnom prostredí pre melanóm spôsobený mutáciou v géne BRAF ^V600. Pretože sa tento typ mutácie vyskytuje u približne polovice pacientov s melanómom, je veľmi dôležité zlepšenie prežívania bez progresie a celkového prežitia pomocou liekovej terapie.

Od roku 2016 bol Tafinlar spolu s Mekinistom zahrnutý do protokolu liečby melanómu III. A IV. Stupňa.

Kombinovaná cielená adjuvantná liečba dabrafenibom a trametinibom zdvojnásobuje prežitie bez relapsu, podľa štúdie COMBI-AD, ktorá bola predstavená v Madride na konferencii ESMO 2017 a publikovaná v najčítanejšom, najcitovanejšom a najvplyvnejšom periodiku všeobecného lekárstva, New England Journal of Medicine. u pacientov s III. štádiom mutantného melanómu BRAF.

Pacienti a ich príbuzní tiež poznamenávajú, že použitie Tafinlaru poskytuje pozitívny trend v znižovaní a deštrukcii metastáz.