Tagrisso

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy zmenené: 2023-12-15 07:41

Tagrisso: návod na použitie a recenzie

1. Uvoľnenie formy a zloženia
2. Farmakologické vlastnosti
3. Indikácie pre použitie
4. Kontraindikácie
5. Spôsob aplikácie a dávkovanie
6. Vedľajšie účinky
7. Predávkovanie
8. Špeciálne pokyny
9. Aplikácia počas gravidity a laktácie
10. Použitie v detstve
11. V prípade zhoršenej funkcie obličiek
12. Za porušenie funkcie pečene
13. Použitie u starších ľudí
14. Liekové interakcie
15. Analógy
16. Podmienky skladovania
17. Podmienky výdaja z lekární
18. Recenzie
19. Cena v lekárňach

Latinský názov: Tagrisso

ATX kód: L01XE35

Účinná látka: osimertinib (Osimertinib)

Výrobca: AstraZeneca, AB (AstraZeneca, AB) (Švédsko)

Popis a foto aktualizované: 30.11.2018

Ceny v lekárňach: od 300 482 rubľov.

Kúpiť

Tagrisso je antineoplastické liečivo, inhibítor proteín tyrozínkinázy.

Uvoľnenie formy a zloženia

Liečivo je dostupné vo forme filmom obalených tabliet: bikonvexné, svetlohnedé, okrúhle (dávka 40 mg) s vyrytým na jednej strane "AZ 40" alebo oválne (dávka 80 mg) s vyrytým na jednej strane "AZ 80" (10 ks V blistroch: v dávke 40 mg - v kartónovej škatuli s kontrolou prvého otvorenia 3 blistre; v dávke 80 mg - v kartónovej škatuli s kontrolou prvého otvorenia 1 alebo 3 blistre; každé balenie obsahuje aj návod na použitie Tagrisso).

1 filmom obalená tableta obsahuje:

účinná látka: osimertinib mezylát - 47,7 alebo 95,4 mg, čo zodpovedá 40 alebo 80 mg osimertinibu;
pomocné zložky: stearylfumarát sodný, mikrokryštalická celulóza, manitol, hyprolóza s nízkym stupňom substitúcie;
Obal filmu: polyvinylalkohol, makrogol 3350, oxid titaničitý, červené oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172), mastenec.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Tagrisso je protirakovinové liečivo, ktorého aktívnou zložkou je osimertinib, ireverzibilný inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR). Výsledky štúdií in vitro preukázali farmakodynamickú účinnosť osimertinibu vo všetkých klinicky významných bunkových líniách nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) nesúcich senzibilizujúce mutácie EGFR a mutáciu T790M spojenú s vývojom rezistencie na inhibítory tyrozínkinázy. Vysoká účinnosť a inhibičný účinok osimertinib spôsobuje potlačenie rastu buniek [vzhľadom k fosforylovaným EGFR, zdanlivá inhibičná koncentrácia polovicu maximálnej (IC ₅₀) sú 6–54 nmol]. V rovnakej dobe, v súvislosti s bunkových línií divokého typu EGFR, je pozorovaná výrazne nižšia aktivita (vo vzťahu k fosforylovaným EGFR, zrejmá IC ₅₀ 480-1800 nmol). In vivo perorálny osimertinib zmenšuje veľkosť nádoru tak v NSCLC xenoimplantátoch s aktivačnými mutáciami EGFR a T790M, ako aj v modeloch transgénnych myších pľúcnych nádorov.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní lieku Tagrisso sa maximálna plazmatická koncentrácia (C _max) osimertinibu dosiahne v priebehu 3 až 24 hodín. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Súčasný príjem potravy z hľadiska biologickej dostupnosti osimertinibu v dávke 80 mg nemá klinicky významný účinok. Expozícia osimertinibu nie je narušená zvýšením žalúdočnej kyslosti. V rozmedzí dávok od 20 do 240 mg, zvýšenie hodnôt _Cmaxa AUC (plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času) je úmerná užitej dávke. Denné užívanie Tagrisso jedenkrát denne spôsobuje približne trojnásobnú akumuláciu osimertinibu, s rovnovážnym stavom dosiahnutým za 15 dní liečby. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sa udržiavajú v rozmedzí násobkov 1,6 po dobu 24 hodín (interval medzi dávkami).

Zdanlivý distribučný objem je 986 litrov, čo naznačuje významnú distribúciu v tkanivách. Predpokladá sa výrazná väzba na plazmatické bielkoviny, pretože z dôvodu nestability nie je možné väzbu presne merať. Osimertinib je schopný vytvárať kovalentnú väzbu s ľudským a potkaním sérovým albumínom, potkaními a ľudskými plazmatickými proteínmi a ľudskými hepatocytmi.

Metabolizmus osimertinibu sa uskutočňuje hlavne za účasti izoenzýmov cytochrómu CYP3A5 a v menšej miere CYP3A4. Predpokladá sa, že môžu prebiehať alternatívne metabolické cesty. Hlavnými metabolickými cestami osimertinibu sú oxidácia a dealkylácia, v dôsledku čoho sa v ľudskej plazme detegujú dva farmakologicky aktívne metabolity: AZ7550, ktorý preukázal podobný farmakologický profil ako osimertinib, a AZ5104, ktorý má vyššiu aktivitu proti mutovanému aj divému typu EGFR. Po užití Tagrisso v krvnej plazme pacientov sa oba metabolity objavujú pomaly, asi po 24 hodinách.

V krvnej plazme je osimertinib v nezmenenej forme 0,8%, vo forme metabolitu AZ7550 - 0,08%, AZ5104 - 0,07% z celkovej rádioaktivity, hlavný podiel rádioaktivity je súčasne charakterizovaný kovalentnou väzbou s proteínmi krvnej plazmy.

Najmenej 12 zlúčenín sa nachádza v ľudskom moči a výkaloch, 5 z nich predstavuje viac ako 1% podanej dávky: nezmenený osimertinib je približne 1,9%, AZ5104 - 6,6%, AZ7550 - 2,7%, cysteinylový adukt (M21) - 1,5%, neznámy metabolit (M25) - 1,9%.

V klinicky významných koncentráciách je osimertinib kompetitívnym inhibítorom izoenzýmov CYP3A4 a CYP3A5, ale nie CYP1A2, 2A6, 2D6, 2E1, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19. Nepotláča gény UGT1A1 a UGT2B7 v pečeni. V čreve je možná supresia aktivity UGT1A1; klinický význam tohto procesu nie je známy.

Zjavný plazmatický klírens osimertinibu je 14,2 l / h.

Polčas (T _½) je asi 48 hodín.

Po jednorazovej dávke 20 mg osimertinibu sa až 67,8% podanej dávky vylúči cez črevá, z toho približne 1,2% v nezmenenej podobe. Vylučované obličky 14,2%, nezmenené - 0,8%.

Výsledky štúdií in vitro preukázali, že osimertinib nie je substrátom pre OATP1B1 a OATP1B3 a v klinicky významných koncentráciách neinhibuje MATE2K, OAT1, OATZ, OATP1B3, OATP1B1. Interakciu so substrátmi MATE1 alebo OST2 však nemožno úplne vylúčiť.

Osimertinib je substrátom pre glykoproteín P (Pgp) a proteín rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP), ale v klinicky relevantných dávkach je jeho interakcia s účinnými látkami iných liekov nepravdepodobná.

Analýza populačných farmakokinetických štúdií, do ktorých bolo zapojených 778 ľudí, ukázala, že hmotnosť, vek (v rozmedzí 21 až 89 rokov), pohlavie, etnická príslušnosť alebo fajčenie pacienta nemali klinicky významný vplyv na vypočítanú rovnovážnu expozíciu (AUC _SS).

Ak je poškodená funkcia pečene, expozícia osimertinibu sa môže zvýšiť. Jeho farmakokinetické parametre sú ovplyvnené sérovým albumínom, nie je žiadny vzťah medzi markermi pečeňových funkcií, ako sú alanínaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (ACT) a bilirubín, a expozícia osimertinibu chýba. Klinické štúdie nezahŕňali pacientov s aktivitou ACT alebo ALT presahujúcou hornú hranicu normálu (ULN) viac ako 2,5-násobne.

Farmakokinetika liečiva sa navyše neskúmala so zvýšením aktivity ACT alebo ALT z VGN na viac ako 5-násobok na pozadí nádorových lézií pečene a na viac ako 1,5-násobok VGN s koncentráciou celkového bilirubínu viac ako 1,5-násobne. S miernym stupňom poškodenia a normálnou funkciou pečene je expozícia osimertinibu podobná.

S miernym stupňom poškodenia obličiek s klírensom kreatinínu (CC) 60–90 ml / min, stredne ťažkým (CC 30–60 ml / min) alebo ťažkým (CC 15–30 ml / min) sa expozícia osimertinibu nemení. Účinok liečiva s CC menej ako 15 ml / min nebol stanovený.

Indikácie pre použitie

Použitie lieku Tagrisso je indikované na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciou T790M v géne pre receptor pre epidermálny rastový faktor (EGFR).

Kontraindikácie

Absolútne:

ťažká renálna dysfunkcia, konečné štádium chronického zlyhania obličiek, vrátane pacientov na hemodialýze;
stredne ťažká a ťažká dysfunkcia pečene;
súčasné použitie prípravkov z ľubovníka;
súbežná liečba silnými induktormi CYP3A (vrátane fenytoínu, rifampicínu, karbamazepínu);
vek do 18 rokov;
obdobie tehotenstva;
tehotenstvo a dojčenie;
precitlivenosť na zložky lieku.

Tagrisso sa má používať opatrne u pacientov s intersticiálnym ochorením pľúc, predĺžením QTc intervalu, keď sa kombinuje so stredne silnými induktormi CYP3A4 (vrátane bosentanu, modafinilu, efavirenzu, etravirínu).

Tagrisso, návod na použitie: metóda a dávkovanie

Používanie lieku Tagrisso by mal sledovať lekár so skúsenosťami s liečbou protirakovinových liekov.

Tablety sa užívajú perorálne, prehĺtajú sa celé (poškodenie filmovej škrupiny nesmie byť dovolené), zapijú sa dostatočným množstvom vody, vždy v rovnakom čase dňa, bez ohľadu na jedlo. Ak omylom zabudnete užiť nasledujúcu dávku lieku Tagrisso, vynechanú tabletu môžete užiť, ak je doba pred užitím nasledujúcej dávky 12 hodín alebo viac.

Ak je tableta ťažko prehltnuteľná, môže sa užiť po rozpustení v 50 ml neperlivej vody. Na disperziu nepoužívajte iné kvapaliny! Celá (nerozdrvená) tableta sa ponorí do vody a mieša sa až do úplného rozpustenia. Výsledná suspenzia sa okamžite vypije. Ďalších 100 ml vody sa naleje do zvyškov pohára a tiež sa vypije.

Ak je to potrebné, Tagrisso vo forme suspenzie sa môže podávať cez nazogastrickú sondu. V takom prípade sa tableta disperguje v 15 ml vody a do zvyšku prípravku sa pridá ďalších 15 ml vody. Výsledná suspenzia v objeme 30 ml sa vstrekuje v súlade s požiadavkami pokynov výrobcu pre nazogastrickú sondu a sonda sa premyje príslušným množstvom vody. Hotová suspenzia a rozpustené zvyšky sa majú podať pacientovi do 0,5 hodiny od okamihu, keď je tableta ponorená do vody.

Odporúčané dávkovanie: 80 mg jedenkrát denne. Liečba je dlhodobá a je prerušená, ak dôjde k neprijateľnej toxicite alebo k progresii ochorenia.

V prípade individuálnej neznášanlivosti lieku a vývoja nežiaducich reakcií je indikované dočasné ukončenie užívania tabliet a / alebo zníženie dávky osimertinibu na 40 mg jedenkrát denne.

V prípade výskytu nežiaducich reakcií sa dávka Tagrissa upraví s prihliadnutím na cieľový orgán a špecifický vedľajší účinok:

pneumonitída alebo intersticiálna choroba pľúc: je potrebné prerušiť liečbu liekom;
predĺženie QTc intervalu na elektrokardiograme (EKG) o viac ako 500 ms, zaznamenané najmenej dvakrát (s opakovanými registráciami EKG): dočasné zrušenie Tagrisso. Po dosiahnutí trvania QTc intervalu menej ako 481 ms alebo počiatočnej hodnoty QTc, ak to bolo aspoň 481 ms, je obnovená liečba liekom v dávke 40 mg;
predĺženie QTc intervalu sprevádzané príznakmi závažnej arytmie: je potrebné vysadiť liečbu;
tretí stupeň akejkoľvek nežiaducej reakcie a vyššie: ukončenie užívania tabliet po dobu až 21 dní. Ak sa počas tohto obdobia stupeň nežiaduceho účinku, ktorý sa objavil, znížil na 0 - 2 stupne, je možné liečbu obnoviť použitím predchádzajúcej dávky (80 mg) alebo znížiť (40 mg). Ak sa stupeň nežiaducej udalosti do 21 dní od prerušenia neznížil na druhý a nižší stupeň, liečba liekom Tagrisso sa má úplne ukončiť.

Pri miernom stupni dysfunkcie pečene (hladina celkového bilirubínu neprekračuje ULN a aktivita ACT prekračuje ULN alebo hladina celkového bilirubínu nepresahuje ULN nie viac ako 1,5-násobne pre akúkoľvek hodnotu aktivity ACT) je potrebná úprava dávky.

Pri miernom až stredne závažnom poškodení funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávku osimertinibu.

Vedľajšie účinky

Nežiaduce udalosti zo systémov a orgánov (klasifikované nasledovne: veľmi často - ≥ 1/10, často - od ≥ 1/100 do <1/10, zriedkavo - od ≥ 1/1000 do <1/100):

na strane dýchacieho systému, hrudníka a orgánov mediastína: často - intersticiálna choroba pľúc, vrátane smrteľných;
z gastrointestinálneho traktu: veľmi často - hnačka, stomatitída;
na strane orgánu videnia: zriedka - keratitída, bodkovaná keratitída, porucha epitelu rohovky, erózia rohovky, chyba rohovky;
na časti kože a podkožia: veľmi často - svrbenie (vrátane svrbenia viečok, generalizované svrbenie), vyrážka (vrátane generalizovanej vyrážky, erytematózna vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka, pustulárna vyrážka, folikulitída, dermatitída, akné, dermatitída), suchá pokožka (vrátane prasklín na koži, xerodermia, ekzém), paronychia (vrátane zmeny farby nechtov, ochorenia nechtového lôžka, zápalu a / alebo bolestivosti nechtového lôžka, ochorenia nechtov, dystrofie nechtov, infekcie nechtov, onychoklázie, onycholýzy, tuberosity) nechty, onychomadéza);
laboratórne a inštrumentálne štúdie: veľmi často - pokles počtu krvných doštičiek, pokles počtu leukocytov, pokles počtu neutrofilov; zriedka - predĺženie QTc intervalu o viac ako 500 ms.

Predávkovanie

Príznaky: Užívanie zvýšenej dávky osimertinibu (160 alebo 240 mg denne) môže zhoršiť závažnosť nežiaducich udalostí typických pre inhibítory tyrozínkinázy EGFR, ako sú hnačky a kožné vyrážky.

Liečba: neexistujú žiadne konkrétne odporúčania na liečbu predávkovania Tagrisso. Mali by ste prestať užívať pilulky, ak je to potrebné, je indikované vymenovanie symptomatickej liečby.

špeciálne pokyny

Vymenovanie lieku Tagrisso pacientom s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc by sa malo vykonať až po potvrdení mutácie T790M v géne EGFR. Na jeho stanovenie by ste mali používať iba citlivú, spoľahlivú a rozumnú výskumnú metódu - validovaný test.

Status mutácie T790M sa stanoví v DNA (deoxyribonukleovej kyseline) nádoru izolovaného zo vzorky nádorového tkaniva alebo krvnej plazmy. Ak test krvnej plazmy ukázal negatívny výsledok, potom sa s cieľom vylúčiť falošne negatívny výsledok pri analýze cirkulujúcej DNA nádoru odporúča vykonať ďalší test na stanovenie mutácie v tkanive nádoru. Indikáciou pre použitie lieku Tagrisso je detekcia mutácie T790M v nádorovom tkanive alebo krvnej plazme u pacienta.

Výsledky klinických štúdií naznačujú možnosť vzniku závažných, život ohrozujúcich a smrteľných prípadov intersticiálneho ochorenia pľúc alebo pneumonitídy. Vo väčšine prípadov sa stav pacienta po ukončení liečby zlepšil. Nie sú skúsenosti s používaním lieku Tagrisso u pacientov s akýmikoľvek klinickými príznakmi intersticiálneho ochorenia pľúc vrátane anamnézy. Preto, aby sa vylúčilo intersticiálne ochorenie pľúc, sa odporúča veľmi starostlivo hodnotiť pacientov s akútnym vývojom a / alebo zhoršením pľúcnych príznakov, ako je dýchavičnosť, horúčka, kašeľ. Po dobu objasnenia týchto príznakov by mala byť terapia prerušená a ak je diagnostikovaná intersticiálna choroba pľúc, mala by byť úplne zastavená.

Nepoužívajte Tagrisso pri vrodenom syndróme dlhého QT intervalu. Liečba pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním, nerovnováhou elektrolytov alebo užívajúcich lieky, ktoré predlžujú QTc interval, by mala byť sprevádzaná pravidelným stanovením koncentrácie elektrolytov a EKG. Ak počas opakovaných záznamov EKG hodnoty QTc intervalu presiahnu 500 ms, liečba by sa mala prerušiť, kým sa QTc interval nezníži na menej ako 481 ms alebo na pôvodnú hodnotu, ak bol aspoň 481 ms. V liečbe sa má pokračovať zníženou dávkou lieku. Ak je na pozadí predĺženia QT intervalu diagnostikovaný rozvoj ventrikulárnej tachykardie piruetového typu, polymorfnej komorovej tachykardie alebo príznaky závažných srdcových arytmií, liečba Tagrisso sa má zrušiť.

Pred začatím liečby a počas liečby osimertinibom je potrebné sledovať funkciu kardiovaskulárneho systému u pacientov s rizikovými faktormi pre srdcové choroby alebo sprievodných stavov, ktoré môžu ovplyvniť ejekčnú frakciu ľavej komory, a u pacientov s významnými srdcovými príznakmi vznikajúcimi počas liečby.

V súvislosti s výskytom prípadov keratitídy sa odporúča urgentne konzultovať s oftalmológom, ak sa odporúča fotosenzitivita, slzenie, akútny zápal očí sprevádzaný bolesťami v očiach a / alebo ich začervenaním, rozmazané videnie pri užívaní tabliet.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a zložité mechanizmy

Použitie lieku Tagrisso neovplyvňuje schopnosť pacienta viesť vozidlá a zložité mechanizmy.

Aplikácia počas tehotenstva a laktácie

Používanie lieku Tagrisso je kontraindikované počas obdobia tehotenstva a dojčenia.

Ženám v reprodukčnom veku sa odporúča používať bariérové metódy antikoncepcie, pretože môže dôjsť k zníženiu expozície hormonálnej antikoncepcii. Počatiu sa treba vyhnúť počas celého obdobia liečby a najmenej dva mesiace po vysadení lieku u žien a štyri mesiace u mužov.

Výsledky štúdií s osimertinibom na zvieratách naznačujú účinok lieku na mužské a ženské reprodukčné orgány, ktorý znižuje plodnosť človeka.

Použitie v detstve

Vzhľadom na nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti použitia lieku Tagrisso u detí a dospievajúcich je kontraindikované predpisovať liek na liečbu pacientov mladších ako 18 rokov.

S poškodenou funkciou obličiek

Použitie lieku Tagrisso je kontraindikované na liečbu pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek, v konečnom štádiu chronického zlyhania obličiek, vrátane pacientov na hemodialýze.

Pri miernom až stredne závažnom poškodení funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávku osimertinibu.

Pre porušenie funkcie pečene

Vymenovanie lieku Tagrisso je kontraindikované v prípade stredne závažnej a závažnej dysfunkcie pečene.

Použitie u starších ľudí

Je potrebné mať na pamäti, že u pacientov vo veku 65 rokov a starších sa výskyt nežiaducich udalostí (vrátane reakcií stupňa 3 a vyššie) vyžadujúcich prerušenie liečby alebo vysadenie lieku Tagrisso vyskytuje častejšie ako u mladších pacientov.

Typy nežiaducich reakcií a terapeutická účinnosť lieku Tagrisso u starších pacientov sa nelíšia od typov u mladších pacientov.

Liekové interakcie

itrakonazol (silný inhibítor CYP3A4) v dávke 200 mg dvakrát denne: žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu osimertinibu;
rifampicín, fenytoín, karbamazepín (silné induktory CYP3A): spôsobujú klinicky významné zníženie AUC osimertinibu v rovnováhe a vystavenie metabolitu AZ5104, preto je kombinácia s týmito látkami kontraindikovaná;
bosentan, modafinil, efavirenz, etravirín (stredne silné induktory CYP3A4): odporúča sa vyhnúť sa ich menovaniu kvôli existujúcemu riziku zníženej expozície osimertinibu; v prípade potreby sa má kombinované použitie používať opatrne;
omeprazol a ďalšie lieky, ktoré menia kyslosť žalúdočnej šťavy: nespôsobujú klinicky významnú zmenu v expozícii osimertinibu, preto by dávka nemala byť obmedzená;
rosuvastatín (citlivý substrát BCRP): zvyšuje jeho expozíciu, a preto je na včasné zistenie príznakov zhoršenej tolerancie potrebné dôkladné sledovanie pacientov užívajúcich rosuvastatín a iné lieky s úzkym terapeutickým indexom, ktorých distribúcia závisí od BCRP;
simvastatín (citlivý substrát CYP3A4): je možné zníženie AUC a C _max simvastatínu; tieto zmeny sú nepodstatné a nemajú klinicky významný účinok;
hormonálna antikoncepcia: existuje riziko zníženia ich antikoncepčného účinku.

Analógy

Analógy Tagrisso sú: Albitinib, Afinitor, Bosulif, Vargatef, Votrient, Genfatinib, Gefitinib, Giotrif, Gistamel, Glemikhib, Gleevec, Dasatinib-Nativ, Jakavi, Iglib, Taiverb, Tarlenib atď.