Stivarga

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy zmenené: 2023-12-15 07:41

Stivarga: návod na použitie a recenzie

1. Uvoľnenie formy a zloženia
2. Farmakologické vlastnosti
3. Indikácie pre použitie
4. Kontraindikácie
5. Spôsob aplikácie a dávkovanie
6. Vedľajšie účinky
7. Predávkovanie
8. Špeciálne pokyny
9. Aplikácia počas gravidity a laktácie
10. Použitie v detstve
11. V prípade zhoršenej funkcie obličiek
12. Za porušenie funkcie pečene
13. Použitie u starších ľudí
14. Liekové interakcie
15. Analógy
16. Podmienky skladovania
17. Podmienky výdaja z lekární
18. Recenzie
19. Cena v lekárňach

Latinský názov: Stivarga

ATX kód: L01XE21

Účinná látka: regorafenib (regorafenib)

Výrobca: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Nemecko)

Popis a aktualizácia fotografií: 27.11.2018

Stivarga je protirakovinové liečivo, inhibítor proteínkinázy.

Uvoľnenie formy a zloženia

Dávková forma - filmom obalené tablety: svetloružová, oválna; vyrazené na jednej strane - BAYER, na druhej strane - „40“(28 tabliet + 1 vysúšadlo v bielej nepriehľadnej polyetylénovej fľaši, uzavreté skrutkovacím uzáverom s bezpečnostnou poistkou proti deťom, vybavené tesniacou vložkou; v kartónovej škatuli 1 alebo 3 fľaše a pokyny o používaní Stivargy).

Zloženie pre 1 tabletu:

účinná zložka: regorafenib - 40 mg;
pomocné zložky: sodná soľ kroskarmelózy - 154 mg, povidón-25 - 160 mg, stearát horečnatý - 3,6 mg, koloidný oxid kremičitý - 2,4 mg, MCC (mikrokryštalická celulóza) - 100 mg;
filmová vrstva: opadry II ^TM 85G35294 ružová [červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), makrogol / PEG 3350, lecitín, čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastenec] - 12 mg.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Mechanizmus účinku regorafenibu je založený na jeho inhibičnom účinku proti mnohým proteínkinázam vrátane tých, ktoré sa podieľajú na nádorovej angiogenéze (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenéze (KIT, RET, RAF-1, BRAF a BRAF ^v600E), a tiež obsiahnuté v mikroprostredí nádoru (PDGFR, FGFR).

Napríklad regorafenib inhibuje mutantnú kinázu KIT, ktorá je kľúčovým onkogénnym faktorom pri vývoji stromálnych nádorov gastrointestinálneho traktu (GIT), a tým blokuje proliferáciu nádorových buniek. Podľa výsledkov predklinických štúdií sa zistilo, že regorafenib má výrazný protinádorový účinok preukázaný v širokej škále nádorových modelov (vrátane gastrointestinálnych stromálnych nádorov a kolorektálneho karcinómu). Účinok lieku Stivarga je spôsobený jeho antiangiogénnymi a antiproliferatívnymi účinkami. Regorafenib navyše preukázal antimetastatické účinky in vivo. Jeho hlavné metabolity M-2 a M-5 sú porovnateľné z hľadiska účinnosti v modeloch in vitro a in vivo s regorafenibom.

Farmakokinetika

Hlavné farmakokinetické vlastnosti Stivargy:

absorpcia: po užití tabliet regorafenibu je priemerná relatívna biologická dostupnosť v porovnaní s regorafenibom vo forme perorálneho roztoku 69 - 83%. Priemerná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie (C _max) regorafenibu, približne 2,5 mg / l, sa dosiahne 3-4 hodiny po perorálnom podaní jednorazovej dávky 160 mg (4 tablety po 40 mg). Najvyššia hladina regorafenibu a jeho hlavných metabolitov M-2 (N-oxid) a M-5 (N-oxid a N-desmetyl), ktoré majú farmakologický účinok, sa pozoruje v prípade užitia Stivargy po raňajkách obsahujúcich nízke množstvo tuku v porovnaní s užitím tablety po raňajkách s vysokým obsahom tuku alebo nalačno. V porovnaní s užívaním lieku na prázdny žalúdok sa expozícia regorafenibu, ak sa užíva po raňajkách s vysokým obsahom tuku, zvyšuje o 48%, keď sa užíva po raňajkách s nízkym obsahom tuku - o 36%. Ak sa Stivarga užíva po raňajkách s nízkym obsahom tuku, expozícia aktívnym metabolitom regorafenibu (M-2 a M-5) je vyššia a po raňajkách s vysokým obsahom tuku je nižšia.ako keď sa užije nalačno;
distribúcia: na farmakokinetickej krivke „koncentrácia - čas“v regorafenibe a jeho hlavných metabolitoch po užití Stivargy po dobu 24 hodín sa rozlišuje niekoľko vrcholov, čo je dôsledkom pečeňovo-intestinálnej recirkulácie regorafenibu. In vitro látka vykazuje vysoké spojenie s proteínmi krvnej plazmy - na úrovni 99,5% je spojenie s krvnými proteínmi jej aktívnych metabolitov M-2 a M-5 vyššie a je 99,8%, respektíve 99,95%;
biotransformácia: regorafenib sa metabolizuje hlavne v pečeni oxidáciou za účasti izoenzýmu CYP3A4, ako aj glukuronidáciou za účasti enzýmu UGT1A9 za vzniku dvoch hlavných a šiestich menších farmakologicky neaktívnych metabolitov. Farmakologická aktivita hlavných cirkulujúcich plazmatických metabolitov regorafenibu (M-2 a M-5) a ich stacionárna koncentrácia v krvi (C _ss) sú podobné ako u regorafenibu. Pod vplyvom mikroflóry gastrointestinálneho traktu sú metabolity schopné zotaviť sa a podstúpiť hydrolýzu, po ktorej je možná opätovná absorpcia nekonjugovaného liečiva a jeho metabolitov, tzv. hepaticko-intestinálna recirkulácia;
vylučovanie: po perorálnom podaní Stivargy je polčas (T _1/2) z plazmy regorafenibu a aktívneho metabolitu M-2 20 - 30 hodín. Pre metabolit M-5 je toto číslo približne 60 hodín (v rozmedzí od 40 do 100 hodín). Až 90% dávky rádioaktívne značeného liečiva sa vylúči do 12 dní po podaní: 71% sa vylúči cez črevo (ako východisková zlúčenina - 47%, vo forme metabolitov - 24%), asi 19% sa vylúči obličkami vo forme glukuronidov. Vylučovanie glukuronidov obličkami v rovnovážnom stave je znížené a je <10%. Materská zlúčenina nachádzajúca sa vo výkaloch môže byť produktom gastrointestinálnej degradácie glukuronidov, výsledkom redukcie metabolitu M-2 (N-oxid) alebo zvyšku neabsorbovaného liečiva.

Po dosiahnutí C _{ss sa} systémový účinok regorafenibu pri užívaní dávky nepresahujúcej 60 mg (1,5 tablety) proporcionálne zvyšuje; pri užívaní vyšších dávok je táto závislosť menej proporcionálna. Kumulácia látky po dosiahnutí C _{ss je} približne 2-krát vyššia ako jej plazmatická hladina, čo zodpovedá T _1/2 a frekvencii užívania Stivargy.

Perorálne užívanie regorafenibu v dávke 160 mg (4 tablety) poskytuje priemernú _Css v krvnej plazme 3,9 mg / l (8,1 μmol). Plazmatická korelácia C _max regorafenibu a C _min regorafenibu je menej ako 2.

Pre oba aktívne metabolity (M-2 aj M-5) je charakteristická nelineárna akumulácia v krvnej plazme. Vďaka jednej dávke regorafenibu sú ich koncentrácie oveľa nižšie ako v pôvodnej zlúčenine. Pri dlhodobom užívaní _{Css sú} metabolity a regorafenib porovnateľné.

Vlastnosti farmakokinetických parametrov pre rôzne skupiny pacientov:

porucha funkcie pečene: mierne až stredne závažné zlyhanie pečene (triedy A a B podľa klasifikácie Child-Pugh) - farmakokinetické parametre regorafenibu sa nelíšia od parametrov u pacientov s normálnou funkciou pečene. Závažné zlyhanie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) - Farmakokinetika regorafenibu sa neskúmala. Pretože pečeň hrá dôležitú úlohu pri vylučovaní regorafenibu, u pacientov so závažným poškodením jej funkcie sa môžu účinky Stivargy zhoršiť;
porucha funkcie obličiek: mierne až stredne závažné zlyhanie obličiek - v rovnováhe sa expozícia regorafenibu a expozícia jeho metabolitov M-2 a M-5 nelíšia od expozície u pacientov s normálnou funkciou obličiek Závažné alebo konečné zlyhanie obličiek - Farmakokinetika regorafenibu sa neskúmala;
pokročilý vek: vo vekovom rozmedzí 29 - 85 rokov sa nezistil žiadny vplyv veku pacienta na farmakokinetiku Stivargy;
etnická príslušnosť, pohlavie: vo farmakokinetike regorafenibu neboli žiadne rozdiely v závislosti od rasy a pohlavia pacienta;
elektrofyziologické aspekty srdcovej činnosti (predĺženie QT intervalu): u pacientov s malígnym nádorovým ochorením sa predĺženie QT intervalu v rovnovážnom stave nezistilo, keď sa Stivarga užívala v dávke 160 mg (4 tablety).

Indikácie pre použitie

Stivarg sa odporúča na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu u pacientov, ktorí už podstúpili alebo nie sú indikovaní na chemoterapiu fluórpyrimidínovými liekmi. Stivarga sa používa na liečbu vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGF) a liečbu zameranú proti receptorom epidermálneho rastového faktora (EGFR).

Liek je predpísaný na liečbu neoperovateľných alebo metastatických gastrointestinálnych stromálnych nádorov, ak progredujú počas liečby imatinibom a sunitinibom, alebo ak pacient netoleruje tento typ liečby.

Podávanie Stivargy sa ukazuje na hepatocelulárny karcinóm u pacientov, ktorí už podstúpili liečbu sorafenibom.

Kontraindikácie

Absolútne:

porucha funkcie pečene triedy C (závažná) podľa klasifikácie Child-Pugh;
zlyhanie obličiek v terminálnom štádiu (žiadne skúsenosti s klinickým použitím);
obdobie tehotenstva a dojčenia (laktácie);
deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov;
individuálna precitlivenosť na regorafenib, ako aj na ktorúkoľvek inú zložku lieku.

Relatívne kontraindikácie, pri ktorých sa má Stivarga používať opatrne:

porucha funkcie pečene tried A a B (mierna a stredná) podľa klasifikácie Child-Pugh;
prítomnosť rizikových faktorov krvácania, kombinované použitie s antikoagulanciami a inými liekmi, ktoré zvyšujú riziko krvácania;
Ischemická choroba srdca (ischemická choroba srdca).

Stivarga, návod na použitie: metóda a dávkovanie

Tablety sú určené na perorálne podanie a majú sa prehltnúť celé a zapiť vodou.

Stivargu má predpisovať iba lekár so skúsenosťami s protinádorovou liečbou.

Kurz trvá 4 týždne a zahŕňa trojtýždňové obdobie užívania lieku v odporúčanej dennej dávke 160 mg (4 tablety po 40 mg) a týždennú prestávku v užívaní Stivargy (4. týždeň od začiatku liečby).

Tablety sa užívajú denne v rovnakom čase, naraz, po jedle obsahujúcom nízke (menej ako 30%) množstvo tuku.

Ak sa vynechá ďalší príjem Stivargy, musí sa pilulka užiť v ten istý deň, hneď ako si pacient na to spomenie. Nemôžete užiť dvojnásobnú dávku v jeden deň, aby ste kompenzovali vynechanú dávku lieku.

Ak sa po užití lieku objaví zvracanie, neužite ďalšiu tabletu Stivargy.

Odporúča sa pokračovať v liečbe tak dlho, kým sa zachová klinická účinnosť lieku alebo kým sa nevyvinie neprijateľný toxický účinok.

Maximálna terapeutická dávka regorafenibu je 160 mg (4 tablety). Subjektívna tolerancia a bezpečnosť liečby môžu vyžadovať jej dočasné ukončenie a / alebo zníženie dávky Stivargy. V každej fáze úpravy dávky sa dávka zníži o 40 mg (1 tableta), najnižšia odporúčaná denná dávka je 80 mg.

V klinických štúdiách sa nezistili významné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti regorafenibu v závislosti od pohlavia alebo etnického pôvodu pacienta, preto úprava dávky Stivargy so zreteľom na tieto rozdiely nie je nutná.

Vedľajšie účinky

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách hodnotiacich všeobecný bezpečnostný profil lieku Stivarga sa zúčastnilo viac ako 4,8 tisíc pacientov, ktorí boli liečení vo fáze III ochorenia. Skupina zahŕňala 636 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, 132 s GIST (gastrointestinálny stromálny nádor) a 374 s hepatocelulárnym karcinómom.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami (zo 100 pacientov v 30 a viac prípadoch) boli asténia, únava, palmárno-plantárna erytrodyzestézia, dysfónia, hnačky, znížená chuť do jedla / príjem potravy, zvýšený krvný tlak (TK), infekčné lézie.

Najzávažnejšie nežiaduce reakcie boli poškodenie pečene, gastrointestinálna perforácia a krvácanie.

Nežiaduce udalosti z ľudských systémov a orgánov, ktoré sú uvedené nižšie, boli pozorované pri použití Stivargy v klinických štúdiách (rozdelené podľa frekvencie registrácie v súlade s nasledujúcou stupnicou: veľmi často - viac ako 0,1; často - 0,01-0,1; zriedka. - 0,001-0,01; zriedka - 0,0001-0,001):

krvný a lymfatický systém: veľmi často - trombocytopénia, anémia; často - leukopénia;
kardiovaskulárny systém: veľmi často - krvácanie ¹, zvýšenie krvného tlaku; zriedka - infarkt myokardu, ischemická choroba srdca, hypertenzná kríza;
dýchací systém, orgány hrudníka a mediastíno: veľmi často - dysfónia;
Gastrointestinálny trakt: veľmi často - hnačka, stomatitída, nevoľnosť / vracanie; často - ageúzia (dysgeúzia), suchosť sliznice ústnej dutiny, gastroezofageálny reflux, gastroenteritída; zriedka - perforácia gastrointestinálneho traktu ¹, fistuly žalúdka a čriev;
koža a podkožie: veľmi často - LPS (palmárno-plantárny syndróm), kožné vyrážky, alopécia; často - zvýšená suchá pokožka, exfoliatívna dermatitída; zriedka - onychomykóza, multiformný erytém; zriedka - Stevens-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm (toxická epidermálna nekrolýza);
hepatobiliárny systém: veľmi často - hyperbilirubinémia; často - zvýšená aktivita pečeňových transamináz; zriedka - ťažká hepatálna dysfunkcia ^{1 *};
nervový systém: veľmi často - cefalalgia (bolesť hlavy); často chvenie; zriedka - reverzibilná zadná encefalopatia (syndróm);
obličky a močové cesty: často - proteinúria;
muskuloskeletálne a spojivové tkanivo: často - stuhnutosť svalov;
endokrinný systém: často - hypotyreóza;
metabolizmus a výživa: veľmi často - znížená chuť do jedla / príjem potravy; často - hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia, hypomagneziémia, hyponatrémia, hyperurikémia;
údaje z laboratórneho a inštrumentálneho výskumu: veľmi často - pokles telesnej hmotnosti; často - zvýšenie aktivity amylázy a lipázy, odchýlka medzinárodného normalizovaného pomeru (MHO) od normy;
benígne, malígne, nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov): zriedka - keratoakantóm kože, rakovina dlaždicových buniek kože;
infekcie a nákazy: veľmi často - infekčné lézie;
celkové poruchy: veľmi často - asténia / celková slabosť, hypertermia, bolesť rôznej lokalizácie, zápal slizníc.

¹ Úmrtie bolo hlásené v dôsledku nežiaducej reakcie.

^** Spĺňa kritériá Medzinárodnej odbornej pracovnej skupiny pre poškodenie pečene liekom.

Podľa klinických štúdií:

hepatálna dysfunkcia: hepatálna dysfunkcia vo väčšine epizód začala počas prvých 2 mesiacov liečby a bola charakterizovaná poškodením hepatocytov so súčasným zvýšením aktivity pečeňových transamináz, viac ako 20-krát vyšším ako ULN, a zvýšením hladín bilirubínu. Závažné poškodenie pečene so smrteľnými následkami u pacientov japonskej národnosti, ktorí dostávali Stivargu, bolo pozorované častejšie ako u pacientov iných národností (asi 1,5%, respektíve menej ako 0,1%);
krvácanie: podľa výsledkov placebom kontrolovaných štúdií fázy III u pacientov liečených Stivargou bola celková frekvencia krvácania 18,2%, v skupine s placebom - 9,5%. Vo väčšine prípadov bolo krvácanie mierne (1.) alebo stredne závažné (2.) závažnosti - 15,2%. Najčastejšie sa zaznamenali krvácanie z nosa - 6,1%. Úmrtia v dôsledku straty krvi boli zriedkavé - 0,7% a súviseli hlavne s poškodením zažívacieho, dýchacieho a urogenitálneho systému;
Infekčné lézie: V placebom kontrolovaných štúdiách fázy III mali pacienti liečení Stivargou vyššiu pravdepodobnosť infekčných chorôb ako pacienti v skupine s placebom (31,6%, respektíve 17,2%). Infekcie v skupine užívajúcej liek boli častejšie miernej (1.) alebo strednej (2.) závažnosti - 23% (vrátane infekcií močových ciest - 5,7%, nazofaryngitídy - 4%, kožnej kandidózy / sliznice a systémová mykóza - 3,3%, zápal pľúc - 2,6%). Frekvencia úmrtí v dôsledku vývoja infekcie bola častejšie pozorovaná u pacientov užívajúcich Stivargu a predstavovala 1% oproti 0,3% v skupine s placebom; boli spojené predovšetkým s infekčnou léziou dýchacieho systému;
LPS alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia: podľa výsledkov placebom kontrolovaných štúdií fázy III bol celkový výskyt LPS u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí dostávali liečbu Stivargou, 51,4%, v skupine s placebom bol tento indikátor 6,5%. U gastrointestinálnych stromálnych nádorov bol celkový výskyt LPS u pacientov liečených Stivargou 66,7% a v skupine s placebom - 15,2%. V hepatocelulárnom karcinóme v skupine, ktorá dostávala liek, sa LPS pozorovala u 51,6%, v skupine s placebom - u 7,3%. Väčšina prípadov LPS v skupine, ktorá dostávala liek, bola pozorovaná počas prvého liečebného cyklu a boli častejšie miernej (1.) alebo strednej (2.) závažnosti: s metastatickým kolorektálnym karcinómom - 34,3%, s gastrointestinálnymi stromálnymi nádormi - 44, 7%,s hepatocelulárnym karcinómom - 39,3%. Výskyt LPS stupňa 3 u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom / gastrointestinálnymi stromálnymi tumormi / hepatocelulárnym karcinómom bol 17,1% / 22% / 12,3%;
zvýšenie krvného tlaku: podľa výsledkov placebom kontrolovaných štúdií fázy III bola celková frekvencia prípadov zvýšeného krvného tlaku u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí užívali Stivargu, 29,6%, u pacientov zo skupiny s placebom - 7,5%. U gastrointestinálnych stromálnych nádorov bol celkový výskyt zvýšeného krvného tlaku u pacientov užívajúcich liek 60,6% oproti 25,8% v skupine s placebom. U hepatocelulárneho karcinómu bol celkový výskyt zvýšeného krvného tlaku u pacientov užívajúcich liek 31% oproti 6,2% v skupine s placebom. Väčšina prípadov zvýšeného krvného tlaku u pacientov užívajúcich Stivargu bola zaregistrovaná počas prvého cyklu liečby a mala miernu (1.) a strednú (2.) závažnosť: u metastatického kolorektálneho karcinómu - 20,9%, u gastrointestinálnych stromálnych nádorov - 31,1%,s hepatocelulárnym karcinómom - 15,8%. Zvýšenie krvného tlaku 3. stupňa bolo: s metastatickým kolorektálnym karcinómom - 8,7%, s gastrointestinálnymi stromálnymi nádormi - 27,3%, s hepatocelulárnym karcinómom - 15,2%. Zvýšenie krvného tlaku závažného (4.) stupňa bolo zaznamenané 1 krát u pacienta s gastrointestinálnym stromálnym nádorom;
Proteinúria: V placebom kontrolovaných štúdiách fázy III bola kumulatívna incidencia proteinúrie súvisiacej s liečbou u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom 9,1% oproti 1,9% v skupine s placebom. Po vzniku proteinúrie v skupine užívajúcej liek sa u 35,6% pacientov v skupine s placebom - u 54,5% stav nevrátil na pôvodné hodnoty. U gastrointestinálnych stromálnych nádorov bol celkový výskyt proteinúrie u pacientov liečených liekmi 6,8% oproti 1,5% v skupine s placebom;
kardiovaskulárne patológie: podľa výsledkov všetkých klinických štúdií boli nežiaduce reakcie vo forme srdcových porúch (všetkých závažností) počas liečby Stivargou častejšie zaznamenané u pacientov vo veku 75 rokov a starších (N = 410) ako u pacientov vo veku do 75 rokov (N = 4108) - 13,7%, respektíve 6,5%;
údaje z laboratórnych a inštrumentálnych štúdií: podľa výsledkov dvoch placebom kontrolovaných štúdií fázy III bola koncentrácia hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH) vyššia ako ULN u 34,6% pacientov užívajúcich Stivargu a u 17,2% pacientov v skupine s placebom. Úroveň TSH prevyšujúca VGN štvornásobne bola zaznamenaná u 6,5% pacientov užívajúcich liek a u 1,3% subjektov v skupine s placebom. Koncentrácia voľného trijódtyronínu (voľný T3), ktorá nedosiahla dolnú hranicu normy, sa pozorovala u 29,2% pacientov v skupine liečenej liekom a u 20,4% pacientov v skupine s placebom. Koncentrácia voľného tyroxínu (voľný T4), ktorá nedosiahla dolnú hranicu normy, bola zaznamenaná u 8,1% pacientov v skupine liečenej liekom a u 5,6% pacientov v skupine s placebom. U pacientov liečených Stivargou boli približne 4,U 6% prípadov sa vyvinula hypotyreóza, ktorá si vyžadovala vymenovanie hormonálnej substitučnej liečby.

Predávkovanie

V klinických štúdiách pacienti užívali Stivargu v maximálnej dennej dávke 220 mg. Pri takomto predávkovaní boli najbežnejšími nežiaducimi účinkami kožné reakcie, hnačky, dysfónia, suchosť ústnej sliznice, zápal slizníc, znížená chuť do jedla, zvýšený krvný tlak a celková slabosť.

Pri liečbe predávkovania regorafenibom musíte okamžite prestať užívať Stivargu a začať štandardnú symptomatickú liečbu za predpokladu, že je pacient pod lekárskym dohľadom, kým sa stav nestabilizuje.

Špecifické antidotum pre regorafenib nie je známe.

špeciálne pokyny

Denná dávka Stivargy (4 tablety - 160 g) obsahuje sodík - 2,427 mmol (55,8 mg). Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov na diéte s nízkym obsahom alebo bez solí a sledujúcich príjem sodíka.

Denná dávka Stivargy (4 tablety - 160 g) obsahuje 1,68 mg lecitínu získaného zo sóje.

Tolerovateľnosť lieku u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom, ktorí boli predtým liečení sorafenibom (u ktorých bol účinok zrušený kvôli toxicite alebo znášanlivosti iba malých dávok sorafenibu nižších ako 400 mg / deň), nebola stanovená, pretože množstvo údajov získaných v kľúčovej placebom kontrolovanej štúdii Fáza III nestačila.

Účinky na pečeň

Počas liečby Stivargou boli často zaznamenané abnormality v pečeňových biochemických testoch [alanínaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a bilirubín]. U malej časti pacientov boli pozorované závažné porušenia pečeňových funkčných testov (3 - 4 stupne závažnosti) a klinicky výrazné porušenia pečeňových funkcií (vrátane smrteľných).

Pred začatím liečby sa odporúča analyzovať ukazovatele funkcie pečene (ALT, AST, bilirubín). Ďalej je potrebné podľa klinických indikátorov počas prvých dvoch mesiacov užívania Stivargy sledovať funkciu pečene najmenej raz za 2 týždne, potom aspoň raz za mesiac.

Pretože regorafenib je inhibítor uridíndifosfátglukuronyltransferázy (UGT1A1), môže u pacientov s Gilbertovým syndrómom spôsobiť miernu nepriamu (nekonjugovanú) hyperbilirubinémiu.

V prípade zhoršenia ukazovateľov funkcie pečene spojených s liečbou Stivargou (pri absencii iných zrejmých dôvodov, napríklad obštrukčnej žltačky alebo vývoja základného ochorenia), je potrebná úprava dávky lieku a sledovanie stavu pacienta.

Infekcie

Pri liečbe liekom Stivarga došlo u pacientov k zvýšeniu výskytu infekčných chorôb, z ktorých niektoré sú smrteľné. Zhoršenie stavu pacienta na pozadí progresie infekcie si vyžaduje zváženie otázky ukončenia liečby.

Krvácajúca

Klinicky dokázané zvýšenie výskytu krvácania, z ktorých niektoré sú smrteľné, bolo spojené s príjmom Stivargy. Pacienti s rizikovými faktormi krvácania a v prípade potreby s kombinovaným užívaním regorafenibu s antikoagulanciami (warfarín, fenprokumón) alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú riziko krvácania, si vyžadujú sledovanie koagulogramových parametrov, ako aj všeobecný krvný test.

Pred začatím liečby musia byť pacienti s cirhózou pečene podrobení vyšetreniu a následnej liečbe kŕčových žíl pažeráka v súlade so štandardným prístupom. Výskyt závažného krvácania, pri ktorom je nevyhnutný urgentný lekársky zásah, si vyžaduje zváženie možnosti zastavenia kurzu.

Perforácie a fistuly gastrointestinálneho traktu

U pacientov dostávajúcich Stivargu boli zaznamenané epizódy perforácie gastrointestinálneho traktu (až do smrti) a tvorby gastrointestinálnych fistúl. Tieto udalosti sú spojené s prítomnosťou nádorov v brušnej dutine.

V prípade perforácie stien gastrointestinálneho traktu alebo tvorby fistuly sa má liečba Stivargou prerušiť.

Ischemická choroba srdca a infarkt myokardu

Regorafenib zvyšuje výskyt chorôb koronárnych artérií a infarktu myokardu.

Pacienti s nestabilnou angínou pektoris alebo so vznikom angíny pectoris do 3 mesiacov pred začiatkom liečby, pacienti s nedávnym infarktom myokardu (od 6 mesiacov pred začiatkom liečby) a srdcovým zlyhaním triedy II a vyššej podľa klasifikácie NYHA (New York) kardiologická asociácia).

Pri ischemickej chorobe srdca je potrebné monitorovať klinické príznaky a príznaky ischémie myokardu a ak sa vyskytnú, ukončite liečbu Stivargou, kým sa stav pacienta normalizuje. Lekár by mal rozhodnúť o obnovení liečby po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosov užívania lieku a potenciálnych rizík v jednotlivých prípadoch. Ak klinické prejavy ischémie pretrvávajú, liečba sa nemá obnovovať.

Syndróm reverzibilnej zadnej encefalopatie (PRES)

U pacientov liečených Stivargou boli hlásené prípady reverzibilnej zadnej encefalopatie. Príznaky syndrómu PRES sú záchvaty, bolesti hlavy, zmeny vedomia, zhoršenie zraku / kortikálna slepota, niekedy v kombinácii s arteriálnou hypertenziou. Potvrdenie diagnózy si vyžaduje zobrazenie mozgu.

Ak sa objaví syndróm PRES, je potrebné liečbu prerušiť, pacient potrebuje kontrolu krvného tlaku a udržiavaciu liečbu.

Zvýšený krvný tlak

Stivarga zvyšuje frekvenciu zvýšeného krvného tlaku. Pred a počas podávania lieku je potrebné zabezpečiť pravidelné sledovanie krvného tlaku a korekciu jeho zvýšenia v súlade s prijatými normami liečby.

S rozvojom ťažkej / pretrvávajúcej arteriálnej hypertenzie s prejavom rezistencie na adekvátnu antihypertenznú liečbu musí lekár dočasne prerušiť liečbu a / alebo znížiť dávku regorafenibu. Rozvoj hypertenznej krízy si vyžaduje vysadenie lieku Stivarga.

Poruchy hojenia rán

Ak je potrebné vykonať väčší chirurgický zákrok, odporúča sa dočasne prerušiť liečbu, pretože lieky s antiangiogénnymi účinkami môžu potlačiť alebo skomplikovať hojenie rán.

Rozhodnutie pokračovať v protirakovinovej liečbe po operácii sa odporúča po zohľadnení klinického posúdenia adekvátnosti hojenia rán.

Dermálna toxicita

Najčastejšie sa pri užívaní Stivargy vyskytujú nežiaduce účinky, ako je kožná vyrážka a palmárno-plantárna erytrodyzestézia. Aby sa zabránilo rozvoju toxického erytému dlaní a nôh, je potrebné kontrolovať tvorbu mozoľov a používať špeciálne vložky do topánok a rukavice na ruky, ktoré zabraňujú tlaku na chodidlá a dlane. Na liečbu ochorenia sa odporúča používať keratolytické krémy (napríklad na báze močoviny, kyseliny salicylovej alebo kyseliny alfa-hydroxylovej), ktoré by sa mali nanášať výlučne na postihnutú pokožku, a tiež zvlhčovacie krémy vo veľkých množstvách na zmiernenie príznakov.

Ak je to potrebné, lekár sa môže rozhodnúť dočasne prerušiť liečbu a / alebo znížiť dávku Stivargy. V závažných alebo opakujúcich sa prípadoch kožných reakcií sa kurz zastaví.

Odchýlky v laboratórnych hodnotách

Pri používaní Stivargy došlo k zvýšeniu frekvencie porúch elektrolytov (vrátane hypofosfatémie, hypokalciémie, hyponatrémie a hypokaliémie) a metabolických porúch (vrátane zvýšenia hladín TSH, zvýšenej aktivity amylázy). Tieto odchýlky od normy majú zvyčajne miernu alebo miernu povahu, nie sú sprevádzané klinickými prejavmi. Ak sa vyskytnú, nie je potrebná úprava dávky alebo prerušenie liečby.

Počas protinádorovej liečby s použitím Stivargy sa odporúča sledovať biochemické a metabolické parametre. V prípade potreby sa používa substitučná terapia, ktorá spĺňa prijaté štandardy liečby. Pri pretrvávajúcich alebo opakujúcich sa poruchách sa zvažuje možnosť dočasného prerušenia liečby alebo zníženia dávky. V osobitných prípadoch sa lieková terapia úplne zastaví.

Systémová toxicita

V priebehu experimentálnych štúdií sa podľa výsledkov opakovaného podávania dávky regorafenibu myšiam, potkanom a psom preukázali nežiaduce reakcie hlavne z pečene, obličiek, zažívacieho traktu, lymfatického / krvotvorného systému, štítnej žľazy, endokrinného systému, reprodukčného systému, kože. 26-týždňová štúdia toxicity po opakovanom podaní u potkanov ukázala mierny nárast výskytu zhrubnutia atrioventrikulárnej (AV) chlopne. Môže to byť spôsobené zrýchlením fyziologického procesu súvisiaceho s vekom. Tieto reakcie sa pozorovali v prípade systémových expozícií spadajúcich do rozsahu alebo pod rozsah zamýšľanej expozície u ľudí (pri porovnaní AUC - celkových koncentrácií liečiva v krvnej plazme počas celého obdobia pozorovania).

Zmeny v zuboch a kostiach, ako aj nepriaznivé účinky na reprodukčný systém, sa najvýraznejšie prejavili u mladých a rastúcich zvierat, čo naznačuje potenciálne riziko Stivargy u detí a dospievajúcich.

Teratogenita a embryotoxicita

Účinok regorafenibu na plodnosť človeka sa špeciálne neskúmal. Malo by sa však vziať do úvahy schopnosť látky nepriaznivo pôsobiť na reprodukčný systém mužov i žien.

V štúdiách na potkanoch a psoch odhalilo opakované použitie regorafenibu pri expozíciách nižších, ako sú plánované terapeutické expozície u ľudí (porovnanie AUC) morfologické zmeny v semenníkoch, vaječníkoch a maternici, ktoré boli reverzibilné iba čiastočne. Pri pokusoch na králikoch bol v prípade expozície nižšej, ako je predpokladaná expozícia u ľudí, zaznamenaný embryotoxický účinok liečiva (pri porovnaní AUC). Boli zistené hlavne patológie formovania srdca, močového systému, veľkých ciev / kostí.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a zložité mechanizmy

Pri použití Stivargy sú možné nežiaduce reakcie, ktoré môžu ovplyvniť rýchlosť psychomotorických reakcií a schopnosť zvýšiť koncentráciu. V tejto súvislosti sa odporúča vyhnúť sa vedeniu vozidla a iným potenciálne nebezpečným činnostiam, kým tieto príznaky nezmiznú.

Aplikácia počas tehotenstva a laktácie

Pre ženy v reprodukčnom veku je dôležité informovať o nebezpečných účinkoch Stivargy na plod. Počas liečby a 8 týždňov po užití lieku majú ženy a muži v plodnom veku používať spoľahlivú antikoncepciu.

Nie sú k dispozícii údaje o použití regorafenibu u gravidných žien, ale vzhľadom na mechanizmus jeho pôsobenia je možné predpokladať negatívny účinok lieku na plod. V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že Stevarga je reprodukčne toxická.

Nie je stanovené, či sa regorafenib, rovnako ako jeho aktívne metabolity, vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že regorafenib a jeho metabolity sa vylučujú do materského mlieka. Pretože nie je možné vylúčiť možnosť negatívneho účinku regorafenibu na rast a vývoj detí v ranom veku (od novorodeneckého obdobia), je potrebné počas liečby Stivargou prerušiť dojčenie.

S regorafenibom sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie na posúdenie jeho účinku na plodnosť človeka. V štúdiách na zvieratách došlo k zníženiu plodnosti u mužov aj u žien.

Použitie v detstve

Stivarga sa nepoužíva v pediatrii, pretože jej bezpečnosť a účinnosť pre deti a dospievajúcich do 18 rokov neboli stanovené.

S poškodenou funkciou obličiek

Podľa klinických štúdií sa zistilo, že expozícia regorafenibu a jeho farmakologicky aktívnych metabolitov M-2 a M-5 u pacientov s renálnou insuficienciou je podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Preto u pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým zlyhaním obličiek nie je potrebná úprava dávky regorafenibu.

Protinádorová liečba liekom Stivarga sa neodporúča u pacientov v konečnom štádiu zlyhania obličiek z dôvodu nedostatku spoľahlivých údajov o bezpečnosti a účinnosti jeho použitia.

Pre porušenie funkcie pečene

Pečeň hrá dôležitú úlohu pri vylučovaní regorafenibu.

Recepcia Stivargy u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene by mala byť starostlivo sledovaná z hľadiska stavu pacienta.

V prípade závažnej hepatálnej dysfunkcie patriacej do triedy C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie sa použitie Stivargy neodporúča z dôvodu nedostatku údajov zo štúdií bezpečnosti a účinnosti u tejto kategórie pacientov, ako aj z dôvodu možného zvýšenia expozície lieku.

Použitie u starších ľudí

Starší pacienti nepotrebujú úpravu dávky.

Liekové interakcie

Induktory CYP3A4 / inhibítory CYP3A4 a UGT1A9

Štúdie in vitro preukázali, že metabolizmus regorafenibu prebieha za účasti enzýmov cytochrómu CYP3A4 a UGT1A9. Použitie silného inhibítora izoenzýmu CYP3A4 ketokonazolu počas 18 dní v dávke 400 mg v kombinácii s jednorazovou dávkou 5. deň regorafenibu v dávke 160 mg viedlo k zvýšeniu priemerného účinku (AUC) regorafenibu asi o 33% a k zníženiu priemerného účinku jeho aktívnych metabolitov (M -2 a M-5) asi o 90%. Kombinované užívanie Stivargy so silnými inhibítormi izoenzýmu CYP3A4, ako sú grapefruitová šťava, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, ketokonazol, telitromycín, klaritromycín, sa neodporúča, pretože ich účinok na účinnosť regorafenibu a jeho aktívnych metabolitov v stabilnom stave nebol študovaný.

Súčasne s regorafenibom sa neodporúča používať silné inhibítory UGT1A9, ako sú diflunisal, mefenamová a niflumová kyselina, pretože ich účinok na expozíciu regorafenibu a jeho aktívnych metabolitov v rovnovážnom stave nebol študovaný.

Použitie silného induktora CYP3A4 rifampínu počas 9 dní v dávke 600 mg v kombinácii s jednorazovou dávkou 7. deň regorafenibu v dávke 160 mg spôsobilo zníženie priemerného účinku (AUC) regorafenibu asi o 50%, čo zvýšilo priemerný účinok aktívneho metabolitu M-5 v 3-4 krát sa nepozorovala žiadna zmena v expozícii metabolitu M-2.

Ostatné silné induktory CYP3A4, ako je karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, sú schopné zvýšiť metabolizmus regorafenibu; ich kombinované použitie so Stivargou sa neodporúča. Mali by sa zvoliť lieky, ktoré neovplyvňujú CYP3A4 alebo ho v malej miere indukujú.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9

Štúdie in vitro preukázali, že regorafenib, rovnako ako jeho aktívny metabolit M-2, inhibuje glukuronidáciu prostredníctvom UGT1A1 a UGT1A9. V tomto prípade metabolit M-5 inhibuje UGT1A1 výlučne v koncentráciách, ktoré sa dosahujú v rovnovážnom stave in vivo.

Použitie regorafenibu s následnou prestávkou 5 dní pred irinotekanom viedlo k zvýšeniu priemerného účinku (AUC) SN-38-substrátu UGT1A1 a aktívneho metabolitu irinotekánu asi o 44%. Taktiež došlo k zvýšeniu AUC irinotekánu o približne 28%. Tieto ukazovatele naznačujú, že kombinované použitie s regorafenibom je schopné zvýšiť systémovú expozíciu substrátov UGT1A1 a UGT1A9.

Substráty proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP) a P-glykoproteínu

Použitie regorafenibu počas 14 dní v dávke 160 mg pred jednorazovou dávkou rosuvastatínu, ktorý je substrátom BCRP, v dávke 5 mg viedlo k zvýšeniu priemerného účinku (AUC) rosuvastatínu 3,8-násobne a k zvýšeniu jeho priemernej _Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) o 4, 6-krát. Kombinované použitie s regorafenibom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu iných substrátov BCRP, ako sú atorvastatín, metotrexát, fluvastatín. Ak je to potrebné, takéto kombinované užívanie liekov si vyžaduje sledovanie stavu pacienta s cieľom identifikovať príznaky a príznaky zvýšenej expozície substrátom BCRP.

V priebehu klinických štúdií sa zistilo, že regorafenib neovplyvňuje farmakokinetické parametre digoxínu, v dôsledku čoho sa môže používať v kombinácii s P-glykoproteínovými substrátmi, ako je digoxín. Zároveň medzi nimi neexistuje žiadny klinicky významný vzájomný vplyv.

Inhibítory P-glykoproteínu a BCRP / stimulanty P-glykoproteínu a BCRP

Štúdie in vitro preukázali, že aktívne metabolity regorafenibu (M-2 a M-5) sú substrátmi P-glykoproteínu a BCRP. V tomto ohľade sú inhibítory a stimulanty BCRP a P-glykoproteínu schopné interferovať s expozíciou M-2 a M-5. V súčasnosti nie je známy klinický význam získaných výsledkov výskumu.

Selektívne substráty izoformy CYP

Podľa výsledkov štúdií in vitro sa stanovilo, že regorafenib v koncentráciách dosiahnutých in vivo v stabilnom stave (pri C _max v plazme 8,1 μmol) je kompetitívnym inhibítorom cytochrómov CYP 2C8, 2C9, 2B6. Jeho in vitro inhibičný účinok na CYP3A4 a CYP2C19 je oveľa slabší.

Bol študovaný vplyv regorafenibu, ak sa užíva 14 dní v dávke 160 mg, na farmakokinetiku markerových substrátov CYP2C9 (warfarín), CYP2C8 (rosiglitazón), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam). Na základe výsledkov sa stanovilo, že Stivarga sa môže používať súčasne so substrátmi CYP 2C8, 2C9, 3A4 a 2C19. Medzi liekmi neboli klinicky významné interakcie.

Antibakteriálne lieky

Na základe profilu koncentrácie v čase je možné dospieť k záveru, že regorafenib a jeho metabolity podliehajú pečeňovo-črevnej cirkulácii.

Ak sa regorafenib podáva súčasne s neomycínom, slabo absorbovaným antimikrobiálnym činidlom používaným na eradikáciu gastrointestinálnej flóry, expozícia regorafenibu sa nemení, ale antibiotikum môže ovplyvňovať jeho pečeňovo-črevný obeh. Pri porovnaní farmakologickej aktivity regorafenibu in vivo a in vitro sa zistilo zníženie expozície jeho aktívnym metabolitom M-2 a M-5 asi o 80%. Klinický význam interakcie neomycínu s regorafenibom nie je známy, môže to však byť dôvod pre zníženie ich účinnosti.

Farmakokinetická interakcia regorafenibu s inými antibiotikami sa neskúmala.

Komplexné zlúčeniny žlčových solí

Je pravdepodobné, že regorafenib, rovnako ako jeho aktívne metabolity M-2 a M-5, podlieha pečeňovo-črevnej cirkulácii. Zlúčeniny tvoriace žlčové soli, ako je cholestyramín a cholestagel, môžu interagovať s regorafenibom za vzniku nerozpustných komplexov, ktoré narúšajú absorpciu / reabsorpciu látky, čo pravdepodobne znižuje jej expozíciu. Klinický význam týchto potenciálnych interakcií nie je známy, môže však znížiť účinnosť regorafenibu.

Analógy

Analógy Stivargy sú: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, pôvodný sunitinib atď.

Podmienky skladovania

Skladujte pri teplote do 30 ° C v pôvodnom obale. Držte mimo dosahu detí.

Po prvom otvorení sa liek musí použiť do 7 týždňov.

Čas použiteľnosti je 3 roky.

Podmienky výdaja z lekární

Vydávané na lekársky predpis.

Recenzie na Stivarg

Niekoľko recenzií o Stivargu je väčšinou pozitívnych. Opúšťajú ich hlavne príbuzní starších ľudí, u ktorých užívanie lieku pomáha výrazne zlepšiť kvalitu života, zmierniť bolesť a spomaliť progresiu ochorenia.

V niektorých prípadoch je indikované, že liečba musela byť prerušená kvôli negatívnym vedľajším reakciám, ako je kožná vyrážka, nevoľnosť a silné zvýšenie krvného tlaku.