Kadsila

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy zmenené: 2023-12-15 07:41

Kadsila: návod na použitie a recenzie

1. Uvoľnenie formy a zloženia
2. Farmakologické vlastnosti
3. Indikácie pre použitie
4. Kontraindikácie
5. Spôsob aplikácie a dávkovanie
6. Vedľajšie účinky
7. Predávkovanie
8. Špeciálne pokyny
9. Aplikácia počas gravidity a laktácie
10. Použitie v detstve
11. V prípade zhoršenej funkcie obličiek
12. Za porušenie funkcie pečene
13. Použitie u starších ľudí
14. Liekové interakcie
15. Analógy
16. Podmienky skladovania
17. Podmienky výdaja z lekární
18. Recenzie
19. Cena v lekárňach

Latinský názov: Kadcyla

ATX kód: L01XC14

Liečivo: trastuzumab emtansín (Trastuzumab emtansín)

Výrobca: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Švajčiarsko)

Popis a aktualizácia fotografií: 07.09.2019

Lyofilizát na prípravu koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku Kadsila

Kadsila je cytostatikum.

Uvoľnenie formy a zloženia

Dávková forma - lyofilizát na prípravu koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku: pórovitá hmota takmer bielej alebo bielej farby zhutnená do tablety alebo vo forme samostatných častí tablety (každá po 100 a 160 mg vo fľašiach z bezfarebného skla, 1 fľaša v kartónovej škatuli a návod na použitie Kadsily).).

Roztok získaný z lyofilizátu je číry alebo mierne opaleskujúci, bezfarebný alebo s hnedastým odtieňom.

Zloženie lyofilizátu v 1 fľaši:

účinná látka: trastuzumab emtansín - 100 alebo 160 mg;
pomocné zložky: hydroxid sodný, kyselina jantárová, sacharóza, polysorbát 20.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Trastuzumab emtansín je konjugát humanizovanej monoklonálnej protilátky (IgG1) k receptoru HER2 pre ľudský epidermálny rastový faktor 2 (trastuzumab) a inhibítora polymerizácie tubulínu DM1 (derivát maytansínu), ktoré sú navzájom spojené stabilným tioéterom 4- (NCC) malienimidometyl) cyklohexán-1-karboxylát]. Liečivo selektívne interaguje s receptorom HER2.

Emtansín je komplex DM1 - MCC. Na každú molekulu trastuzumabu je konjugovaných priemerne 3,5 molekuly DM1.

Trastuzumab emtansín, ktorý sa viaže na HER2, vstupuje do bunky a podlieha proteolytickej degradácii v lyzozómoch, čo vedie k uvoľneniu cytotoxických katabolitov obsahujúcich DM1 (hlavne komplex lyzín-MCC-DM1). Konjugácia trastuzumabu s DM1 uľahčuje jeho dodanie do nádorových buniek a tiež vysvetľuje selektivitu Kadsily pre nádorové bunky, ktoré nadmerne exprimujú HER2.

Mechanizmus účinku Kadsily je teda kombináciou mechanizmov účinku trastuzumabu a DM1.

Rovnako ako trastuzumab, aj trastuzumab emtansín sa viaže na receptory Fey, komplementuje proteín C1q a doménu IV extracelulárnej domény HER2. Liek inhibuje prenos intracelulárneho signálu pozdĺž fosfatidylinozitol-3-kinázovej dráhy (PI3-K), zabraňuje deskvamácii extracelulárnej domény HER2 z bunkového povrchu a tiež aktivuje na protilátkach závislú bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu (ADCC) v bunkách rakoviny prsníka so zvýšenou expresiou HER2.

Cytotoxická zložka liečiva DM1 sa viaže na tubulín a inhibuje jeho polymerizáciu. Rovnako ako DM1, aj trastuzumab emtansín vďaka pôsobeniu tejto zložky podporuje blokovanie bunkového cyklu vo fáze G2 / M, v dôsledku čoho sa vyvíja apoptóza (regulovaný proces programovanej bunkovej smrti).

In vitro štúdie cytotoxicity DM1 zistili, že aktivita DM1 prevyšuje aktivitu alkaloidov z ružovej vinca (vinblastín, vinkristín) a alkaloidov z tisu, tzv. taxány (paclitaxel, docetaxel), 20 - 200-krát.

Bez plazmy je DM1 veľmi nízky. To naznačuje obmedzené uvoľnenie DM1 a jeho cielené dodanie do buniek (kvôli štruktúre linkera MCC).

Predklinické údaje o bezpečnosti:

teratogenita: existujú informácie potvrdzujúce embryotoxický účinok trastuzumabu, potenciálnu teratogénnu a embryotoxickú aktivitu DM1;
mutagenita: predklinické štúdie preukázali, že trastuzumab emtansín má klastogénnu a / alebo aneogénnu toxicitu;
vplyv na plodnosť: počas užívania Kadsily bolo zistené riziko poškodenia plodnosti.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametre trastuzumab emtansínu sa študovali iba pri intravenóznom (iv) podaní.

Priemerná maximálna koncentrácia (C _max) v krvnom sére so zavedením Kadsily každé 3 týždne pri 3,6 mg / kg je 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Po zavedení Kadsily každé 3 týždne v dávkach od 2,4 do 4,8 mg / kg je farmakokinetika lineárna. Distribučný objem (Vd) v centrálnej komore je približne rovnaký ako objem plazmy a je 3,13 litra. Kumulácia trastuzumab emtansínu pri dlhodobej liečbe sa nepozoruje.

Štúdie in vitro na mikrozómoch ľudskej pečene preukázali, že nízkomolekulárna zložka trastuzumab emtansínu DM1 sa metabolizuje hlavne za účasti izoenzýmu CYP3A4, v menšej miere - CYP3A5. Je to substrát pre glykoproteín R.

DM1 in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy cytochrómu CYP450. Katabolity trastuzumab emtansínu, ako sú DM1, Lys-MCC-DM1 a MCC-DM1, sa nachádzajú v ľudskej plazme v nízkych koncentráciách.

U pacientok s metastatickým karcinómom prsníka so zvýšenou expresiou HER2 po intravenóznom podaní Kadsily je klírens trastuzumab emtansínu 0,68 l / deň, polčas (T _1/2) je približne 4 dni. U pacientov dostávajúcich dávky ≤ 1,2 mg / kg bol klírens liečiva vyšší.

Nasledujúce parametre pacienta majú štatisticky významný vplyv na klírens trastuzumabu emtansínu: telesná hmotnosť, súčet najväčších priemerov nádorových ložísk podľa kritéria RECIST (kritériá hodnotenia odpovede v pevných nádoroch), počiatočná koncentrácia trastuzumabu, počiatočná koncentrácia štiepenej extracelulárnej domény (ECD)) HER2, koncentrácia albumínu v sére, základná aktivita aspartátaminotransferázy (AST) v sére. Účinok týchto parametrov (s výnimkou telesnej hmotnosti) na expozíciu lieku je však nepravdepodobný.

Katabolity DM1, MCC-DM1 a Lys-MCC-DM1 sa vylučujú hlavne žlčou, v malom množstve močom.

Farmakokinetika vo zvláštnych prípadoch:

rasa: nezistili sa žiadne zmeny vo farmakokinetike zástupcov rôznych rás;
pohlavie: vplyv sa neštudoval;
vek: nezistili sa žiadne významné zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach Kadsily u pacientov mladších a starších ako 65 rokov;
renálna funkcia: údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy klírensu kreatinínu (CC) naznačujú, že na farmakokinetiku lieku nie je žiadny vplyv renálnej funkcie. Hlavné charakteristiky obličkového zlyhania miernej (CC 60–89 ml / min) a stredne závažnej (CC 30–59 ml / min) závažnosti sú podobné ako u osôb bez funkčného poškodenia funkcie obličiek (CC ≥ 90 ml / min). Údaje o parametroch farmakokinetiky trastuzumab emtansínu u pacientov so závažným zlyhaním obličiek, vrátane v terminálnom štádiu (CC <30 ml / min), sú obmedzené, takže nie je možné poskytnúť žiadne usmernenie ohľadne dávkovacieho režimu Kadsily u tejto kategórie pacientov;
funkcia pečene: DM1 a katabolity obsahujúce DM1 sa vylučujú primárne pečeňou. Farmakokinetické parametre trastuzumabu a DM1 (vrátane zloženia katabolitov) sa študovali po podaní Kadsily v dávke 3,6 mg / kg pacientom s metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka s normálnou funkciou pečene (n = 10), s miernym poškodením [trieda A na Child-Pughovej stupnici s koncentráciou celkového bilirubínu 1,5-násobok hornej hranice normy (ULN) a / alebo ALT (alanínaminotransferáza) a / alebo ACT (aspartátaminotransferáza)> VGN, ale VGN, ale <20 VGN; n = 8) závažnosť. Plazmatické koncentrácie DM1 a katabolitov, ktoré ho obsahujú, boli nízke, hodnoty boli porovnateľné s hodnotami u pacientov bez dysfunkcie pečene. Pri miernych a stredne závažných poruchách boli systémové expozície (AUC - plocha pod farmakokinetickou krivkou závislosti koncentrácie od času) trastuzumab emtansínu v prvom cykle nižšie o 38%, respektíve 67%, ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. V treťom cykle boli AUC liečiva po opakovanom podaní pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením približne porovnateľné s hodnotami u pacientov s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetika Kadsily u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej stupnice) sa neskúmala. V treťom cykle boli AUC liečiva po opakovanom podaní pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením približne porovnateľné s hodnotami u pacientov s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetika Kadsily u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej stupnice) sa neskúmala. V treťom cykle boli AUC liečiva po opakovanom podaní pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením približne porovnateľné s hodnotami u pacientov s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetika Kadsily u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej stupnice) sa neskúmala.

Indikácie pre použitie

Kadsila je indikovaná na liečbu metastatického karcinómu prsníka. Používa sa ako monopreparát v nasledujúcich prípadoch:

po predchádzajúcej liečbe trastuzumabom a taxánmi (postupne alebo v kombinácii);
po progresii ochorenia počas alebo do 6 mesiacov po ukončení adjuvantnej (pomocnej) liečby, ktorá zahŕňala trastuzumab a lieky z taxánovej skupiny (postupne alebo v kombinácii);
neoperovateľný lokálne pokročilý alebo metastatický HER2-pozitívny karcinóm prsníka.

Kontraindikácie

Absolútne (vymenovanie Kadsily je prísne kontraindikované):

anamnéza chronického srdcového zlyhania;
symptomatické kongestívne zlyhanie srdca;
hodnota ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) <50% pred začatím liečby;
závažné poruchy srdcového rytmu vyžadujúce liekovú terapiu;
nestabilná angína pectoris alebo infarkt myokardu, vyvíjajúci sa 6 mesiacov pred začiatkom liečby;
periférna neuropatia 3. alebo vyššieho stupňa pred liečbou;
dýchavičnosť v pokoji spôsobená sprievodnou patológiou alebo progresiou rakoviny;
difúzne intersticiálne ochorenie pľúc, pneumonitída;
nodulárna regeneračná hyperplázia pečene;
závažné funkčné poruchy pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej stupnice), zvýšená aktivita pečeňových aminotransferáz> 3 VGN s celkovou koncentráciou bilirubínu> 2 VGN;
závažné zlyhanie obličiek, závažné, vrátane v terminálnom štádiu (CC <30 ml / min);
počet krvných doštičiek <100 000 / mm ³ pred liečbou;
vek do 18 rokov;
obdobie tehotenstva a laktácie;
reakcie na infúziu s anamnézou užívania trastuzumabu, ktoré vedú k zrušeniu liečby;
precitlivenosť na ktorúkoľvek zložku lieku.

Relatívne (použitie Kadsily vyžaduje osobitnú starostlivosť): dysfunkcia ľavej komory, dysfunkcia pečene miernej alebo strednej závažnosti.

Kadsila, návod na použitie: metóda a dávkovanie

Liečbu Kadsilou má vykonávať iba lekár s primeranými skúsenosťami s liečbou rakoviny.

Pred začiatkom kurzu sa uskutoční testovanie na expresiu HER2 v nádore. Povinným kritériom je prítomnosť 3+ bodov podľa výsledkov imunohistochemickej analýzy (IHC) a / alebo stupeň amplifikácie ≥ 2,0 podľa výsledkov in situ hybridizácie (ISH). Použité testovacie metódy musia byť validované.

Kadsilu sa podáva v množstve 3,6 mg / kg telesnej hmotnosti každé 3 týždne (21-dňový liečebný cyklus) vo forme intravenóznej infúzie. Zavádzanie lieku sa vykonáva v kancelárii vybavenej špecializovaným vybavením a liekmi na poskytovanie pohotovostnej starostlivosti v prípade vývoja infúznych reakcií alergického / anafylaktického typu.

Obchodný názov lieku a jeho číslo šarže sú uvedené v lekárskom zázname pacienta. V prípade výmeny Kadsily za podobný liek biologického pôvodu je nutná dohoda s lekárom.

Odporúča sa podať prvú dávku do 90 minút. Počas infúzie a najmenej 90 minút po jej ukončení by mal byť pacient pod prísnym lekárskym dohľadom, aby bolo možné včas identifikovať možné reakcie na infúziu (vrátane horúčky alebo zimnice). V prípade takýchto reakcií sa má znížiť rýchlosť podávania lieku alebo sa má infúzia dočasne pozastaviť. Život ohrozujúce reakcie sú kontraindikáciou ďalšieho použitia Kadsily.

Po zavedení Kadsily je tiež potrebné starostlivo preskúmať miesto vpichu, či sa v ňom nevytvárajú subkutánne infiltráty.

Ak je prvá infúzia dobre tolerovaná, následné infúzie je možné vykonať do 30 minút s ďalším 30-minútovým pozorovaním pacienta.

Liečba liekom pokračuje, kým sa nezistia príznaky progresie ochorenia alebo sa neobjavia príznaky neprijateľnej toxicity.

Príprava, zriedenie a regenerácia liečiva

Kadsila je povolená iba intravenózne. Je zakázané injektovať liek prúdom alebo bolusom.

Rozpúšťanie a riedenie lieku vykonáva iba kvalifikovaný zdravotnícky personál v aseptických podmienkach v súlade s pravidlami na prípravu chemoterapeutických látok.

Kadsila sa zriedi sterilnou vodou na injekciu a 0,9% alebo 0,45% roztokom chloridu sodného. Môže sa podávať pomocou infúznych vakov vyrobených z polyolefínu (neobsahujúceho PVC alebo latex) alebo polyvinylchloridu (PVC).

Pri použití 0,9% roztoku chloridu sodného ako rozpúšťadla je nevyhnutné použiť infúzny systém so zabudovaným infúznym filtrom polyétersulfónu (PES) s priemerom pórov 0,2 - 0,22 μm (v prípade použitia 0,45% roztoku chloridu sodného to nie je potrebné). požadovaný).

Z dôvodu nekompatibility sa Kadsilu nesmie miešať s 5% roztokom dextrózy (agregácia bielkovín je možná). Nesmie sa miešať / riediť s inými liekmi.

Prípravok neobsahuje žiadne konzervačné látky, preto je 1 fľaša určená na jednorazové použitie.

Pokyny na prípravu koncentrátu (rekonštituovaného roztoku):

Natiahnite 5 alebo 8 ml sterilnej vody na injekciu do sterilnej injekčnej striekačky (pre dávku trastuzumab emtansínu 100 mg alebo 160 mg) a vložte ju do injekčnej liekovky s lyofilizátom. Koncentrácia roztoku bude 20 mg / ml.
Fľašu jemne pretrepávajte rotačnými pohybmi, kým sa lyofilizát úplne nerozpustí. Fľaštičku netraste ani neotáčajte.
Vizuálne skontrolujte koncentrát, či nie je zafarbený, zakalený alebo či neobsahuje cudzie látky. Roztok by mal byť číry alebo mierne opaleskujúci, bezfarebný alebo hnedastý bez viditeľných inklúzií. Ak sa zistia zmeny, koncentrát sa nesmie použiť.

Na prípravu roztoku sa odporúča okamžite použiť koncentrát. Pokiaľ sa však rozpúšťanie uskutočňovalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, možno ho skladovať, najviac však 24 hodín pri teplote 2 - 8 ° C (bez zmrazenia). Ak sa koncentrát nepoužil do 24 hodín, musí sa zlikvidovať.

Pokyny na prípravu infúzneho roztoku:

Stanovte požadovaný objem koncentrátu na prípravu požadovanej dávky Kadsely pomocou nasledujúceho vzorca: objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) × dávka (mg / kg) / 20 (mg / ml).
Z injekčnej liekovky s koncentrátom odoberte požadovaný objem a vložte ho do infúzneho vaku vyrobeného z PVC alebo polyolefínu, ktorý neobsahuje PVC alebo latex, s 250 ml 0,45% alebo 0,9% roztoku chloridu sodného.
Vrecko jemne otočte, aby sa roztok premiešal. Netraste.

Infúzny roztok sa odporúča pripraviť bezprostredne pred podaním. Ak však bol pripravený za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok, môže byť skladovaný po dobu 24 hodín pri teplote 2 - 8 ° C (bez mrazu). Je potrebné mať na pamäti, že pri skladovaní roztoku, na prípravu ktorého sa použil 0,9% roztok chloridu sodného, je možné vytvorenie viditeľných častíc.

Vynechajte plánované predstavenie

Nie je potrebné čakať na ďalšiu plánovanú injekciu, infúzia Kadsily sa musí vykonať čo najskôr po podaní. Dávkovanie sa nemení. Rýchlosť infúzie sa udržiava rovnakou rýchlosťou ako pri predchádzajúcom podaní, ak je pacientom dobre znášaná.

Ďalší plán injekcií je upravený tak, aby medzi injekciami boli intervaly 3 týždne.

Úprava dávky

S rozvojom nežiaducich príznakov je možné znížiť dávku trastuzumabu emtansínu, dočasne vysadiť Kadsilu alebo úplne ukončiť liečbu.

Ak sa dávka zníži ďalšími injekciami, nemožno ju zvýšiť. Ak sa rozhodne o znížení dávky (počiatočná - 3,6 mg / kg), pri ďalšom podaní dávky je odporúčaná dávka 3 mg / kg. U pacientov, ktorí sú zle znášaní, sa táto dávka zníži na 2,4 mg / kg. Ďalšie znižovanie dávky v prípade zlej tolerancie lieku je nepraktické, Kadsila sa ruší.

Odporúčania pre úpravu dávky so zvýšením ACT a / alebo ALT v sére:

stupeň 2 (> 2,5 až ≤ 5 VHN): nevyžaduje sa žiadna korekcia;
3. stupeň (> 5 až ≤ 20 ULN): Liečba je dočasne prerušená, kým toxicita neustúpi na ≤ 2. stupeň. Liečba sa obnoví so zníženou dávkou;
stupeň 4 (> 20 VGN): Kadsela je zrušená.

Odporúčania pre úpravu dávky pri rozvoji hyperbilirubinémie:

2. stupeň (> 1,5 až ≤ 3 ULN): Liečba je dočasne prerušená, kým toxicita neustúpi na ≤ 1. stupeň. Liečba sa obnoví so zníženou dávkou;
3. stupeň (> 3 až ≤ 10 ULN): Liečba je prerušená, kým toxicita neustúpi na ≤ 1. stupeň. Liečba sa obnoví so zníženou dávkou;
stupeň 4 (> 10 VGN): Kadsela je zrušená.

V prípade rozvoja nodulárnej regeneratívnej hyperplázie, zvýšenia aktivity pečeňových aminotransferáz v krvnom sére> 3 VHN s celkovým bilirubínom> 2 VHN, sa liečba Kadsilou úplne zastaví.

Odporúčania pre úpravu dávky pri vývoji trombocytopénie:

stupeň 3 (25 000 až <50 000 / mm ³): Liečba je dočasne prerušená, kým toxicita neustúpi na ≤ stupeň 1 (≥ 75 000 / mm ³). Liečba sa obnoví v rovnakej dávke;
4. stupeň (<25 000 / mm ³): Liečba je prerušená, kým toxicita neustúpi na ≤ 1. stupeň (≥ 75 000 / mm ³). Liečba sa obnoví so zníženou dávkou.

Odporúčania pre úpravu dávky pri dysfunkcii ľavej komory v závislosti od LVEF:

LVEF <40%: Kadsilu je dočasne zrušený. Po 3 týždňoch sa LVEF prehodnotí. Ak tento indikátor zostane <40%, liek sa úplne zruší;
LVEF 40–45%: ak je pokles <10% v porovnaní s počiatočnou hodnotou, v liekovej terapii sa pokračuje, po 3 týždňoch sa uskutoční opätovné posúdenie LVEF; ak je pokles o ≥ 10% v porovnaní s počiatočnou hodnotou, liečba sa preruší, po 3 týždňoch sa LVEF prehodnotí, pri absencii zvýšenia indikátora na hodnoty v rozmedzí 10% oproti pôvodnej hodnote sa liek úplne zruší;
LVEF> 45%: liečba Kadsilou pokračuje.

Liečba sa úplne zastaví, ak sa objaví symptomatické kongestívne zlyhanie srdca, ako aj intersticiálna choroba pľúc alebo pneumonitída.

Ak sa vyvinie periférna neuropatia 3. a 4. stupňa, liečba sa dočasne preruší, kým príznaky neustúpia na ≤ 2. stupeň.

Vedľajšie účinky

Najbežnejšie závažné vedľajšie účinky boli: horúčka, nevoľnosť, vracanie, zápcha, hnačky, bolesti brucha, trombocytopénia, dýchavičnosť, pneumonitída.

Nežiaduce reakcie 1. a 2. stupňa závažnosti, vyvíjajúce sa s frekvenciou ≥ 25%: zvýšená únava, bolesti hlavy, bolesti pohybového aparátu, zvýšená aktivita pečeňových aminotransferáz, krvácanie (vrátane krvácania z nosa).

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa závažnosti (podľa kritérií toxicity stanovených stupnicou Národného onkologického ústavu, verzia 3.0), vyskytujúce sa s frekvenciou> 2%: muskuloskeletálna bolesť, hypokaliémia, anémia, neutropénia, trombocytopénia, zvýšená aktivita pečene aminotransferázy, zvýšená únava.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú klasifikované podľa frekvencie vývoja nasledovne: veľmi často - ≥ 1/10, často - od ≥ 1/100 do <1/10, zriedkavo - od ≥ 1/1000 do <1/100, zriedkavo - od ≥ 1 / 10 000 až <1/1 000, veľmi zriedkavo - <1/10 000, vrátane ojedinelých prípadov:

zo strany metabolizmu: veľmi často - hypokaliémia;
z krvotvorného systému: veľmi často - anémia, trombocytopénia ¹; často - leukopénia, neutropénia;
z dýchacieho systému: veľmi často - epistaxa, dýchavičnosť, kašeľ; zriedka - pneumonitída;
z tráviaceho systému: veľmi často - sucho v ústach, stomatitída, zápcha, hnačky, bolesti brucha, nevoľnosť, vracanie; často - krvácanie z ďasien, dyspepsia;
z imunitného systému: často - reakcie z precitlivenosti ², imunogenicita ³;
na strane kardiovaskulárneho systému: veľmi často - krvácanie; často - zvýšený krvný tlak, dysfunkcia ľavej komory ⁴;
z močového systému: veľmi často - infekcie močových ciest;
z muskuloskeletálneho systému: veľmi často - myalgia, artralgia, muskuloskeletálna bolesť;
z pečene a žlčových ciest: zriedka - fenomén hepatotoxicity, portálna hypertenzia, nodulárna regeneratívna hyperplázia, zlyhanie pečene;
z nervového systému a psychiky: veľmi často - nespavosť, závraty, bolesti hlavy, periférna neuropatia; často - dysgeúzia (porušenie chuti), porucha pamäti;
z kože a podkožných tkanív: veľmi často - vyrážka; často - žihľavka, svrbenie, palmárno-plantárna erytrodyzestézia, porušenie štruktúry nechtov, alopécia;
na strane orgánu videnia: často - zvýšené slzenie, suché oči, rozmazané videnie, konjunktivitída;
zo strany laboratórnych a inštrumentálnych údajov ⁵: veľmi často - zvýšenie aktivity pečeňových aminotransferáz a bilirubínu, zníženie koncentrácie hemoglobínu a draslíka, počtu neutrofilov a počtu krvných doštičiek; často - zvýšená aktivita alkalickej fosfatázy v krvi;
celkové poruchy a reakcie v mieste vpichu: veľmi často - zimnica, horúčka, únava, asténia; často - infúzne reakcie ⁶, periférny edém; zriedka - extravazácia v mieste infúzie ⁷.

Vysvetlenie poznámok:

¹ Podľa výsledkov výskumu sa trombocytopénia vyskytovala s frekvenciou 31,4%. Vo väčšine prípadov mala porucha 1. alebo 2. stupeň závažnosti (počet krvných doštičiek ≥ 50 000 / mm ³), pričom najväčší pokles počtu krvných doštičiek sa pozoroval 8. deň po podaní Kadsily. Ázijská rasa mala vyšší výskyt a závažnosť trombocytopénie. Bez ohľadu na rasu bol výskyt poškodenia stupňa 3 a 4 (<50 000 / mm ³) 11,3%. Frekvencia závažného (≥ 3. stupňa) krvácania bola 1,7%, u predstaviteľov ázijských krajín - 1%.

² Reakcie z precitlivenosti sa vyvíjali s frekvenciou 2,6%, boli prevažne mierne až stredne závažné a po vhodnej liečbe ustúpili. Porušenia 3. a 4. závažnosti neboli zaregistrované.

³ U 5,3% pacientov liečených Kadsilou sa protilátky proti trastuzumab emtansínu zistili v jednom alebo viacerých časových bodoch po podaní roztoku. Klinický význam tohto javu nebol stanovený.

⁴ Dysfunkcia ľavej komory počas liečby liekom bola pozorovaná u 2% pacientov. Vo väčšine prípadov sa pozorovalo asymptomatické zníženie LVEF stupňa 1 alebo 2. Výskyt dysfunkcií 3. a 4. stupňa bol 0,3%, porucha sa zvyčajne vyvinula na začiatku liečby (v 1. - 2. cykle). U pacientov s LVEF ≤ 45% sa odporúča starostlivé sledovanie ejekčnej frakcie ľavej komory.

⁵ Zvýšenie aktivity aminotransferáz 1-4. Stupňa závažnosti a účinok akumulácie aminotransferáz v krvnom sére, pozorovaný pri použití Kadsily, boli zvyčajne reverzibilné. Maximálne zvýšenie aktivity aminotransferáz bolo zaznamenané 8. deň po podaní lieku. Spravidla bol tento indikátor obnovený na stupeň 1 alebo na normálnu hodnotu v čase nasledujúcej infúzie alebo do 30 dní po ukončení liečby.

Incidencia zvýšenej aktivity pečeňových aminotransferáz u pacientov liečených Cadcilu bola 28%. Zvýšenie aktivity ALT a / alebo ACT 3. a 4. stupňa závažnosti sa pozorovalo u 4,1%, respektíve 2,8% pacientov, a zvyčajne sa vyskytlo na začiatku liečby (v 1. - 6. cykle). Vo väčšine prípadov tieto poruchy neboli spojené s nepriaznivým výsledkom a funkčné parametre pečene sa počas sledovania postupne zlepšovali na úroveň, ktorá umožňovala pokračovať v užívaní Kadsily (v zvyčajnej alebo zníženej dávke). Nezistila sa pravidelná závislosť zvýšenia sérovej ALT a / alebo ACT aktivity od AUC, _Cmax a celkovej expozície trastuzumab emtansínu alebo od _Cmax DM1.

Frekvencia porušovania iných laboratórnych parametrov:

zvýšená koncentrácia bilirubínu: všetka závažnosť - 21%, 3. stupeň - <1%, 4. stupeň - 0%;
zvýšená aktivita ACT: všetka závažnosť - 98%, 3. stupeň - 8%, 4. stupeň - <1%;
zvýšená aktivita ALT: všetka závažnosť - 82%, 3. stupeň - 5%, 4. stupeň - <1%;
pokles počtu krvných doštičiek: všetka závažnosť - 85%, 3. stupeň - 14%, 4. stupeň - 3%;
pokles koncentrácie hemoglobínu: všetka závažnosť - 63%, 3. stupeň - 5%, 4. stupeň - 1%;
pokles počtu neutrofilov: všetka závažnosť - 41%, 3. stupeň - 4%, 4. stupeň - <1%;
pokles koncentrácie draslíka: všetka závažnosť - 35%, 3. stupeň - 3%, 4. stupeň - <1%.

^{6 Pri} reakciách na infúziu sa môžu prejaviť nasledujúce príznaky: horúčka, zimnica, návaly horúčavy, arteriálna hypotenzia, tachykardia, sipot, dýchavičnosť, bronchospazmus. Frekvencia takýchto reakcií bola 4,5%. Reakcie 3. stupňa závažnosti boli zaznamenané veľmi zriedkavo, porušenia 4. stupňa závažnosti neboli pozorované. Príznaky zvyčajne ustúpili počas prvých 24 hodín po ukončení infúzie. Výskyt reakcií na infúziu nezávisel od dávky.

⁷ Po infúzii Kadsily sa u niektorých pacientov vyskytli reakcie v dôsledku požitia lieku pod kožu: podráždenie pokožky, bolestivosť, erytém, edém v mieste vpichu. Najčastejšie sa tieto reakcie vyskytli do 24 hodín po infúzii a boli zvyčajne mierne. Po podaní lieku sa odporúča pozorovať pacienta na výskyt subkutánnych infiltrátov. Neexistuje žiadna špecifická liečba prejavov extravazácie.

Predávkovanie

Vo väčšine známych prípadov prekročenia odporúčanej dávky Kadsily sa vyvinula trombocytopénia. Úmrtie bolo hlásené približne 3 týždne po tom, čo bola pacientovi omylom podaná dávka 6 mg / kg, ale príčina úmrtia a jeho súvislosť s trastuzumab emtansínom neboli stanovené.

Protilátka nie je známa. Ak dôjde k prekročeniu odporúčanej dávky, je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta kvôli možným nežiaducim reakciám, v prípade potreby je potrebné predpísať symptomatickú liečbu.

špeciálne pokyny

Kadsila môže byť predpísaná iba pacientom s nadmernou expresiou proteínu HER2 stanovenou metódou IHC alebo s amplifikáciou génu HER2 stanovenou metódou ISH. Použité testovacie metódy musia byť validované.

Klinické skúsenosti s používaním Kadsily u pacientov s ECOGPS ≥ 2 (škála Eastern Cooperative Cancer Group na hodnotenie celkového stavu) sú nedostatočné, bezpečnosť a účinnosť lieku neboli stanovené.

Ženy v reprodukčnom veku, ako aj pacienti mužského pohlavia majú počas liečby a 7 mesiacov po poslednej dávke používať spoľahlivé metódy antikoncepcie.

Reakcie z precitlivenosti

Počas obdobia liečby je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta na vývoj alergických reakcií, ktorých prejavy môžu byť podobné príznakom spôsobeným podaním roztoku (infúzne reakcie).

Sú známe prípady závažných anafylaktických reakcií.

V miestnosti, v ktorej sa zavádza Kadsila, by mali byť poskytnuté potrebné lieky a vybavenie na zabezpečenie núdzovej pomoci v prípade reakcií z precitlivenosti.

Ak došlo k skutočnej reakcii z precitlivenosti (charakterizovanej zvýšením závažnosti pri každej nasledujúcej infúzii), Kadsilu sa úplne zruší.

Bezpečnosť ďalšieho použitia Kadsily nebola stanovená u pacientov, u ktorých sa pri predchádzajúcom podaní trastuzumabu vyskytli reakcie z precitlivenosti, ktoré si vyžadovali prerušenie liečby. O možnosti pokračovať v liečbe liekom rozhodne lekár.

Infúzne reakcie

Po zavedení Kadsily, najmä počas prvej infúzie, je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta, či sa u neho nevyvinú infúzne reakcie. Môžu sa prejaviť jedným alebo viacerými príznakmi, ako sú horúčka, zimnica, návaly horúčavy, arteriálna hypotenzia, tachykardia, sipot, bronchospazmus.

Vo väčšine prípadov boli pozorované reakcie mierne alebo stredne závažné a odzneli počas prvých dní po ukončení podávania lieku. Ak dôjde ku klinicky významnej reakcii, infúzia sa preruší, kým príznaky neustúpia.

Ak je liečba obnovená, pacient má byť starostlivo sledovaný. Ak boli reakcie životu nebezpečné, Kadsela je úplne zrušená.

Bezpečnosť ďalšieho použitia lieku nebola stanovená u pacientov, u ktorých sa pri predchádzajúcom podaní trastuzumabu vyvinuli infúzne reakcie vyžadujúce prerušenie liečby. Po závažných reakciách na infúziu sa lekár rozhodne, či má pokračovať v liečbe.

Neurotoxicita

Boli hlásené prípady vývoja periférnej neuropatie (hlavne senzorickej), hlavne 1. závažnosti.

Účinnosť a bezpečnosť Kadsily nebola stanovená u pacientov, ktorí v čase menovania mali periférnu neuropatiu stupňa 3-4.

Pri závažných poruchách sa liečba preruší, kým príznaky úplne neustúpia a nedosiahne sa stav 1-2 závažnosti. U pacienta je potrebné sledovať príznaky neurotoxicity.

Hepatotoxicita

Hepatotoxicita Kadsily sa prejavovala hlavne zvýšením aktivity aminotransferáz 1. - 4. stupňa s akumulačným účinkom. Neboli žiadne klinické príznaky.

Sú známe prípady vývoja závažných porúch pečene a žlčových ciest, ako je nodulárna regeneračná hyperplázia pečene a smrteľné poškodenie pečene spôsobené liekmi. Dodatočnými rizikovými faktormi môžu byť sprievodné ochorenia a súbežné podávanie liekov s potenciálnym hepatotoxickým účinkom.

Pred predpísaním Kadsily a pred každým ďalším podaním roztoku je potrebné posúdiť funkciu pečene pacienta.

U pacientov so zvýšenou aktivitou ALT pred liečbou (napríklad za prítomnosti pečeňových metastáz) sa zvyšuje riziko zvýšenia parametrov pečeňových funkcií a rozvoja hepatotoxicity 3 - 5 stupňov závažnosti. V takom prípade sa majú dodržiavať odporúčania na zníženie dávky alebo dočasné zrušenie liečby Kadsilou v závislosti od úrovne zvýšenej aktivity pečeňových aminotransferáz a obsahu celkového bilirubínu.

U pacientov, ktorých aktivita aminotransferázy je> 2,5 ULN alebo koncentrácia celkového bilirubínu> 1,5 ULN pred liečbou, sa účinnosť a bezpečnosť trastuzumab emtansínu neskúmali.

V prípade zvýšenia aktivity aminotransferáz v sére o viac ako 3 VGN s celkovým bilirubínom o viac ako 2 VGN sa má liečba liekom úplne ukončiť.

V dôsledku portálnej hypertenzie necirhotickej genézy je možné vyvinúť nodulárnu regeneračnú hyperpláziu pečene (URH), zriedkavé ochorenie, pri ktorom sa v dôsledku benígnej transformácie parenchýmu vytvorí niekoľko malých regeneračných uzlov v pečeni.

U všetkých pacientov s klinickými prejavmi portálnej hypertenzie a / alebo cirhózy zistených počítačovou tomografiou pečene (pri absencii príznakov, vrátane zvýšenej aktivity aminotransferáz), by sa malo diagnostikovať vyšetrenie močových ciest. Ak sa diagnóza potvrdí, Kadsela je úplne zrušená.

Trombocytopénia

Často je zaznamenaný pokles počtu krvných doštičiek na pozadí protinádorovej liečby. Vývoj trombocytopénie je najbežnejším dôvodom úplného zrušenia liečby Kadsilou.

Sú známe prípady smrteľného krvácania. Bolo hlásené silné krvácanie, najmä intrakraniálne krvácanie. Frekvencia porušovania pravidiel nezávisí od rasy. Niektorí pacienti so závažným krvácaním dostávali súbežne antikoagulačnú liečbu.

Počas liečby liekom je potrebné pozorné sledovanie u pacientov s počtom krvných doštičiek nižším ako 100 000 / mm ³, ako aj pri užívaní antikoagulancií (napríklad heparínu alebo warfarínu).

U pacientov, ktorých počet krvných doštičiek bol pred začiatkom liečby <100 000 / mm ^3, nebola bezpečnosť a účinnosť trastuzumab emtansínu stanovená.

Pred každou infúziou Kadsily sa odporúča stanoviť počet krvných doštičiek.

S rozvojom trombocytopénie ≥ stupeň 3 (<50 000 / mm ³) sa liečba Kadselou prerušuje, kým príznaky neustúpia a nedosiahne sa stupeň 1 (≥ 75 000 / mm ³).

Dysfunkcia ľavej komory

Kadsila zvyšuje riziko vzniku dysfunkcie ľavej komory. Sú známe prípady LVEF <40%, ktoré sprevádza pravdepodobnosť symptomatického kongestívneho zlyhania srdca.

V klinických štúdiách s adjuvantným trastuzumabom sa zistili nasledujúce rizikové faktory nežiaducich srdcových príhod: vek nad 50 rokov, vysoký index telesnej hmotnosti (> 25 kg / m ²), spočiatku nízka hodnota ejekčnej frakcie ľavej komory (<55%), nízka hodnota LVEF pred alebo po adjuvantná liečba paklitaxelom, predchádzajúca liečba antracyklínmi, predchádzajúce alebo súčasné užívanie antihypertenzív.

Pred vymenovaním Kadsily a počas celého obdobia jej používania, najmenej raz za 3 mesiace, by sa malo u pacienta vykonať štandardné vyšetrenie srdca vrátane rádioizotopovej ventrikulografie alebo echokardiografie.

V prípade rozvoja dysfunkcie ľavej komory sa dávka Kadsily zníži, podávanie sa dočasne zastaví alebo sa liečba úplne zastaví (zodpovedajúce odporúčania sú uvedené v časti „Spôsob podávania a dávkovanie“).

Bezpečnosť a účinnosť Kadsily sa neskúmali v nasledujúcich prípadoch: LVEF <50% pred liečbou; anamnéza chronického srdcového zlyhania; dyspnoe v pokoji, spôsobené sprievodnou patológiou alebo progresiou malígneho ochorenia; závažné poruchy srdcového rytmu vyžadujúce liekovú terapiu; nestabilná angina pectoris alebo infarkt myokardu, ktoré sa vyskytli do 6 mesiacov pred začiatkom terapeutického cyklu.

Poruchy pľúc

Bolo hlásené o vývoji difúzneho intersticiálneho ochorenia pľúc (IBD), najmä pneumonitídy počas liečby týmto liekom. V niektorých prípadoch ochorenie viedlo k rozvoju syndrómu akútnej respiračnej tiesne a smrti. IBD sa môže prejaviť nasledujúcimi príznakmi: dýchavičnosť, kašeľ, únava, infiltráty v pľúcach. Ak sa diagnóza potvrdí, Kadsela je úplne zrušená.

Riziko pľúcnych porúch sa zvyšuje u pacientov s pokojovou dýchavičnosťou v dôsledku komorbidity alebo progresie malígneho ochorenia.

Pokyny na likvidáciu

Nepoužitému alebo exspirovanému produktu by nemal byť povolený vstup do životného prostredia. Nesmie sa likvidovať spolu s domovým odpadom alebo odpadovými vodami.

Zničenie lieku sa musí uskutočniť v súlade s požiadavkami lekárskej inštitúcie.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a zložité mechanizmy

Účinok Kadsily na reakčnú rýchlosť a schopnosť koncentrácie sa neskúmal. Je však známe výskyt niektorých negatívnych účinkov, ako sú závraty, rozmazané videnie, zvýšená únava, reakcie na infúziu. S ich vývojom sa pacientom odporúča, aby sa zdržali riadenia vozidiel a vykonávania potenciálne nebezpečných prác.

Aplikácia počas tehotenstva a laktácie

Kadsila je kontraindikovaná počas tehotenstva a laktácie.

Ak dôjde k otehotneniu v období protinádorovej liečby, mala by o tom pacientka okamžite informovať svojho lekára. Mala by byť informovaná o pravdepodobnosti nepriaznivého vplyvu na vývoj plodu. V prípade pokračovania v liekovej terapii je potrebný starostlivý lekársky dohľad.

Použitie v detstve

Kadsila je kontraindikovaná v detstve a dospievaní (do 18 rokov), pretože jej účinnosť a bezpečnosť u pediatrických pacientov nebola stanovená.

S poškodenou funkciou obličiek

Pri miernom (CC 60–89 ml / min) a stredne závažnom (CC 30-59 ml / min) stupni zlyhania obličiek nie je potrebné upravovať liečebný režim.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití Kadsily u pacientov so závažným zlyhaním obličiek, a to ani v terminálnom štádiu (CC <30 ml / min).

Pre porušenie funkcie pečene

V prípade mierneho a stredného funkčného poškodenia funkcie pečene nie je úvodná dávka Kadsily upravená, liečba sa však vykonáva pod prísnym lekárskym dohľadom, pretože antineoplastická látka má známu hepatotoxicitu.

Nie sú informácie o použití Kadsily u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene.

Použitie u starších ľudí

U pacientov vo veku 65–75 rokov nie je potrebné upravovať začiatočnú dávku Kadsily. Bezpečnosť a účinnosť liečby u pacientov starších ako 75 rokov nie sú známe, pretože klinické skúsenosti s liečením ľudí tejto vekovej skupiny sú veľmi obmedzené.

Liekové interakcie

Špeciálne štúdie o interakcii trastuzumab emtansínu s inými liekmi sa neuskutočnili.

Je nevyhnutné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných inhibítorov izoenzýmu CYP3A4 (ako je nelfinavir, telitromycín, sachinavir, ritonavir, nefazodón, atazanavir, klaritromycín, ketokonazol, indinavir, vorikonazol, itrakonazol), pretože táto kombinácia môže zvýšiť expozíciu DM1 a trastanu. … Odporúča sa zvoliť alternatívny liek so žiadnym alebo minimálnym inhibičným účinkom na izoenzým CYP3A4.

Ak nie je možné vyhnúť sa použitiu silných inhibítorov izoenzýmu CYP3A4, lekár by mal zvážiť odloženie infúzie Kadsily, kým sa inhibítor izoenzýmu CYP3A4 neodstráni z krvi (približne 3 jeho polčasu). Ak nie je možné previesť liečbu trastuzumab emtansínom, pacient má byť starostlivo sledovaný kvôli možnému výskytu vedľajších účinkov.

Analógy

Kadsilovými analógmi sú Avastin, Arzerra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux atď.

Podmienky skladovania

Uchovávajte mimo dosahu detí pri teplote 2-8 ° C (v chladničke, bez mrazu).

Čas použiteľnosti je 3 roky.

Podmienky výdaja z lekární

Vydávané na lekársky predpis.

Recenzie na Kadsil

Existuje iba málo správ o tejto droge, pretože sa začala používať pomerne nedávno. Mnoho ľudí však už nazýva Kadsilu, čo je kombinácia humanizovaných monoklonálnych protilátok (trastuzumab) a inhibítora polymerizácie tubulínu DM1, skutočným prielomom v liečbe rakoviny prsníka.

Na špecializovaných fórach a weboch sú recenzie pacientov aj Kadsilu pozitívne. Zaznamenávajú veľkú protinádorovú účinnosť lieku a celkom prijateľnú toleranciu. Vedľajšie účinky zahŕňajú zimnicu, horúčku, bolesti chrbtice a kostí, ale tieto reakcie zvyčajne ustúpili do niekoľkých dní po podaní infúzie. Cena lieku sa odhaduje na veľmi vysokú.

Cena za Kadsilu v lekárňach

V závislosti od regiónu predaja a siete lekární môže byť cena Kadsely za 1 fľašu: dávka 100 mg - 63 500 - 96 200 rubľov, dávka 160 mg - 105 300 - 158 000 rubľov.