Vorikonazol

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Naposledy zmenené: 2023-12-15 07:41

Vorikonazol: návod na použitie a recenzie

1. Uvoľnenie formy a zloženia
2. Farmakologické vlastnosti
3. Indikácie pre použitie
4. Kontraindikácie
5. Spôsob aplikácie a dávkovanie
6. Vedľajšie účinky
7. Predávkovanie
8. Špeciálne pokyny
9. Aplikácia počas gravidity a laktácie
10. Použitie v detstve
11. V prípade zhoršenej funkcie obličiek
12. Za porušenie funkcie pečene
13. Použitie u starších ľudí
14. Liekové interakcie
15. Analógy
16. Podmienky skladovania
17. Podmienky výdaja z lekární
18. Recenzie
19. Cena v lekárňach

Latinský názov: Vorikonazol

ATX kód: J02AC03

Účinná látka: vorikonazol (Vorikonazol)

Výrobca: OZON LLC (Rusko); Biocad CJSC (Rusko); RUE "Belmedpreparaty" (Bieloruská republika)

Popis a aktualizácia fotografií: 2019-11-07

Ceny v lekárňach: od 4546 rubľov.

Kúpiť

Vorikonazol je antimykotikum na systémové použitie.

Uvoľnenie formy a zloženia

lyofilizát na prípravu koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku: pórovitá hmota bielej farby (po 200 mg vo fľaši z bezfarebného neutrálneho skla I. hydrolytickej triedy, utesnená gumovou zátkou s rolovacím hliníkovým uzáverom s plastovým vyklápacím viečkom; v kartónovej škatuli 1 fľaša);
lyofilizovaný prášok na prípravu infúzneho roztoku: od takmer bieleho po biely, vo forme vrstvy alebo samostatných agregátov alebo voľne tečúcej hmoty (každá 200 mg v 50 ml injekčnej liekovke, utesnená gumovou zátkou, stočená do hliníkového alebo kombinovaného / alumoplastického viečka; 1 fľaša v kartónová krabica; pre nemocnice - 20 fliaš v skupinovej nádobe);
filmom obalené tablety: bikonvexné, takmer biele až biele, 50 mg - okrúhle, 200 mg - v tvare kapsuly, s ryhou na jednej strane; na priereze vyniká takmer biele jadro (2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 25, 28 alebo 30 kusov v blistrovom páse z PVC fólie a hliníkovej fólie, v lepenke balenie po 1-7 alebo 10 blistroch; 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 70, 80., 98, 100, 112 alebo 140 ks. V plechovke s vekom z polyetyléntereftalátu alebo polypropylénu; v kartónovej škatuli 1 plechovka);
filmom obalené tablety: bikonvexné, okrúhle, takmer biele alebo biele, s možnými nerovnomernosťou povlaku (10 ks v blistri z PVC fólie a hliníkovej fólie; v kartónovej škatuli 1 balenie).

Každé balenie obsahuje aj návod na použitie Vorikonazolu.

Zloženie lyofilizátu na prípravu koncentrátu (pre 1 fľašu):

účinná látka: vorikonazol - 200 mg;
ďalšia zložka: betadex sulfobutylát sodný.

Lyofilizované práškové zloženie (pre 1 fľašu):

účinná látka: vorikonazol - 200 mg (čo zodpovedá koncentrácii roztoku po zriedení 10 mg / ml);
ďalšia zložka: sodná soľ β-cyklodextrín sulfobutyléteru.

1 filmom obalená tableta obsahuje:

účinná látka: vorikonazol - 50 alebo 200 mg;
ďalšie zložky: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy (mliečny cukor), povidón-K25, stearan horečnatý, sodná soľ kroskarmelózy;
filmový obal: Opadray II 85F48105 biela (makrogol-3350, polyvinylalkohol, oxid titaničitý, mastenec).

1 obalená tableta obsahuje:

účinná látka: vorikonazol - 50 alebo 200 mg;
ďalšie zložky: sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), predželatínovaný škrob, povidón, monohydrát laktózy, stearan horečnatý;
plášť: Opadry II biely (85F).

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Vorikonazol je širokospektrálne fungicídne činidlo patriace do triazolovej skupiny. Mechanizmus účinku antimykotika spočíva v potlačení reakcie demetylácie 14α-sterolu sprostredkovanej plesňovým cytochrómom P _450, ktorá je hlavným stupňom biosyntézy ergosterolu. Kumulácia 14α-metylesterolu je spojená s ďalšou stratou ergosterolu v membránach buniek húb, čo vysvetľuje antifungálnu aktivitu vorikonazolu. Zistilo sa, že prípravok sa vyznačuje väčšou selektivitou voči cytochrómom P ₄₅₀ izoenzýmom húb ako voči rôznym enzýmovým systémom cicavčieho cytochrómu P ₄₅₀.

V priebehu terapeutických štúdií sa nezistil žiadny pozitívny vzťah medzi minimálnou, priemernou a maximálnou plazmatickou hladinou vorikonazolu v krvi a účinkom lieku. Zároveň sa však zistilo spojenie medzi plazmatickou koncentráciou účinnej látky a odchýlkou od normy biochemických parametrov pečene, ako aj poruchami na strane zrakového orgánu.

In vitro sa preukázalo, že vorikonazol má široké spektrum antifungálnych účinkov: je aktívny proti Candida spp. (vrátane kmeňov C. krusei rezistentných na flukonazol a rezistentných kmeňov C. albicans a C. glabrata) a tiež vykazuje fungicídny účinok proti všetkým študovaným Aspergillus spp. a posledné patogénne huby, vrátane Fusarium spp. alebo Scedosporium spp., ktoré sú obmedzene citlivé na antimykotiká.

Klinická účinnosť (s čiastočnou / úplnou odpoveďou) liečiva sa preukázala proti infekciám spôsobeným Aspergillus spp., Vrátane kmeňov A. flavus, A. terreus, A. fumigatus, A. nidulans, A. niger, Candida spp., Vrátane kmeňov C albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis a C. parapsilosis, ako aj obmedzený počet kmeňov C.conspicua, C. dubliniensis a C. guilliermondii, Scedosporium spp., vrátane S. prolificans, S. apiospermum a Fusarium spp.

Medzi ďalšie plesňové lézie, proti ktorým sa použil vorikonazol (s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou), patrili ojedinelé prípady infekcií spôsobených Alternaria spp., Blastoschizomyces capitatus, Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Conatusidio rostratum, Fonsecaea pedrosoi, Paecilomyces lilacinus, Madurella mycetomatis, Penicillium spp., vrátane P. marneffei, Scopulariopsis brevicaulis, Phialophora richardsiae a Trichosporon spp., vrátane T. beigelii.

Bola tiež zaznamenaná aktivita prípravku in vitro proti klinickým kmeňom Alternaria spp., Acremonium spp., Cladophialophora spp., Bipolaris spp., Histoplasma capsulatum. Pri hladine vorikonazolu 0,05–2 μg / ml bol rast väčšiny kmeňov inhibovaný. Tiež sa zistila in vitro aktivita činidla proti Sporothrix spp. a Curvularia spp., ale klinický význam tohto účinku nebol stanovený.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametre vorikonazolu sú medzi jednotlivcami veľmi variabilné.

Farmakokinetika látky je nelineárna z dôvodu nasýtenia jej metabolizmu. Ak sa dávka zvýši, zaznamená sa neprimerané (významnejšie) zvýšenie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC _t). Zvýšenie perorálnej dávky z 200 na 300 mg 2-krát denne poskytuje zvýšenie AUC _t približne 2,5-násobne. Perorálne podanie vorikonazolu v udržiavacej dávke 200 mg (alebo 100 mg pre telesnú hmotnosť menšiu ako 40 kg) zodpovedá intravenóznemu (IV) podaniu lieku v dávke 4 mg / kg.

V prípade užitia nasýtených dávok alebo intravenóznej infúzie liečiva sa jeho stacionárna koncentrácia (C _ss) stanoví počas prvých 24 hodín. Ak sa liek používa v priemerných terapeutických (ale nie nasýtených) dávkach dvakrát denne, zaznamená sa akumulácia vorikonazolu a _{Css sa} zaznamená u väčšiny pacientov do šiesteho dňa kurzu.

Po perorálnom podaní sa antimykotikum vstrebáva rýchlo a takmer úplne, maximálna koncentrácia (C _max) v krvnej plazme sa dosiahne po 1–2 hodinách. Perorálna biologická dostupnosť liečiva je 96%, pri opakovanom príjme s jedlom bohatým na tuky sú jeho AUC _t a C _max znížené o 24, respektíve 34%. Na absorpciu liečiva nemá vplyv pH žalúdočnej šťavy. V rovnovážnom stave je distribučný objem vorikonazolu približne 4,6 l / kg, čo naznačuje aktívnu distribúciu liečiva v tkanivách. Liek sa 58% viaže na bielkoviny krvnej plazmy, prechádza hematoencefalickou bariérou (BBB) a je detekovaný v mozgovomiechovom moku.

V súlade s údajmi zo štúdií in vitro je biotransformácia vorikonazolu zabezpečená izoenzýmami cytochrómu 2C19, 2C9 a 3A4. Najdôležitejšia úloha v tomto procese patrí izoenzýmu CYP2C19, ktorý vykazuje výrazný genetický polymorfizmus, ktorý môže spôsobiť znížený metabolizmus lieku u 3 - 5% pacientov kaukazskej a negroidnej rasy a u 15 - 20% pacientov ázijského pôvodu.

Hlavným metabolitom vorikonazolu je N-oxid, ktorého podiel je približne 72% z celkových cirkulujúcich plazmatických metabolitov s rádioaktívnou značkou. Tento metabolit vykazuje minimálnu antifungálnu aktivitu a neovplyvňuje klinický účinok antimykotika. Po biotransformácii účinnej látky v pečeni sa vylučuje vo forme metabolitov a menej ako 2% podanej dávky sa vylučujú obličkami v nezmenenej podobe.

Po opakovanom perorálnom podaní alebo intravenóznej infúzii vorikonazolu sa približne 83 a 80% jeho dávky stanoví v moči. Prevažná časť celkovej dávky (viac ako 94%) sa vylučuje počas prvých 96 hodín. Polčas (T _1/2) liečiva závisí od dávky a pri perorálnom podaní v dávke 200 mg je priemerne 6 hodín. Z dôvodu nelinearity farmakokinetiky látky nemožno hodnotu T _1/2 použiť na hodnotenie kumulácie alebo eliminácie.

Nie je potrebné meniť dávku lieku s ohľadom na pohlavie. Plazmatické hladiny vorikonazolu sú podobné u mužov a žien.

Indikácie pre použitie

invazívna aspergilóza;
kandidóza pažeráka;
kandidémia, ktorá nie je sprevádzaná neutropéniou;
závažné invazívne infekcie spôsobené Candida (vrátane C. krusei);
závažné plesňové infekcie spôsobené Fusarium spp. a Scedosporium spp.;
iné závažné invazívne plesňové infekcie v prípade neznášanlivosti alebo rezistencie na iné lieky;
prevencia prelomových plesňových infekcií u pacientov s oslabeným imunitným systémom, neutropéniou a horúčkou z vysoko rizikových skupín (pacienti s opakujúcou sa leukémiou, príjemcovia transplantovaných krvotvorných buniek);
prevencia invazívnych plesňových infekcií u vysoko rizikových pacientov (dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov), ako sú príjemcovia transplantovaných krvotvorných buniek.

Kontraindikácie

Absolútne:

vek do 2 rokov alebo do 3 rokov - pre filmom obalené tablety;
malabsorpcia glukózo-galaktózy, intolerancia laktózy, nedostatok laktázy - pre orálne formy;
kombinované použitie s nasledujúcimi liekmi: substráty izoenzýmu CYP3A4 - astemizol, terfenadín, chinidín, pimozid a cisaprid; karbamazepín, rifampicín a dlhodobo pôsobiace barbituráty (fenobarbital); sirolimus; efavirenz (400 mg a viac raz denne); rifabutín; ritonavir (400 mg a viac dvakrát denne); Ľubovník bodkovaný (induktor P-glykoproteínu a cytochrómu P ₄₅₀); námeľové alkaloidy (dihydroergotamín, ergotamín), ktoré sú substrátmi izoenzýmu CYP3A4;
precitlivenosť na ktorúkoľvek zložku Vorikonazolu.

Relatívne (používajte antimykotikum opatrne):

nedostatočná funkcia pečene a / alebo obličiek;
proarytmické stavy: vrodené / získané zvýšenie QT intervalu, sínusová bradykardia, kardiomyopatia (najmä so srdcovým zlyhaním), prítomnosť symptomatických arytmií, kombinované užívanie s liekmi vedúcimi k predĺženiu QT intervalu;
poruchy elektrolytov, ako je hypomagneziémia, hypokaliémia a hypokalciémia;
precitlivenosť na iné azolové deriváty.

Vorikonazol, návod na použitie: spôsob a dávkovanie

Vorikonazol filmom obalené / filmom obalené tablety sa užívajú perorálne najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 1 hodinu po jedle.

Roztok pripravený z lyofilizovaného / lyofilizovaného prášku na prípravu koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku sa Vorikonazol podáva iba intravenózne. Liek nepodávajte prúdom (ako bolusovú injekciu). Rýchlosť infúzie nemá prekročiť 3 mg / kg za hodinu, čas infúzie má byť od 1 do 3 hodín.

Liečba dospelých pacientov

Užívanie Vorikonazolu sa má začať intravenóznym podaním roztoku v odporúčanej nasýtenej dávke, aby sa dosiahla adekvátna plazmatická koncentrácia liečiva v krvi už prvý deň kurzu. Odporúča sa pokračovať v intravenóznej infúzii najmenej 7 dní a potom, ak je pacient schopný užívať liek v perorálnej forme, prejsť na užívanie tabliet. Na základe vysokej biologickej dostupnosti antimykotika pri perorálnom podaní (96%) a dostupných klinických indikácií je možné prejsť z intravenózneho na perorálne podanie lieku bez zmeny dávky.

Ak sa užíva orálne na účely liečby, je jej udržiavacia dávka po prvých 24 hodinách liečby vo forme intravenóznych injekcií pre všetky indikácie 200 mg každých 12 hodín - pre pacientov s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac a 100 mg každých 12 hodín. - pre pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg.

Ak sa neočakáva očakávaný účinok, udržiavacia dávka perorálneho vorikonazolu sa môže zvýšiť z 200 na 300 mg každých 12 hodín. Pri telesnej hmotnosti nižšej ako 40 kg sa dávka môže zvýšiť zo 100 na 150 mg každých 12 hodín. V prípade, že pacient netoleruje perorálne podanie vo vysokej dávke - 300 mg každých 12 hodín, udržiavacia dávka sa postupne znižuje v prírastkoch 50 mg na 200 mg každých 12 hodín (s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg - až 100 mg).

Na účely terapie sa pri všetkých indikáciách v priebehu prvých 24 hodín liečby odporúča liek podávať ako intravenózna infúzia v saturačnej dávke 6 mg / kg každých 12 hodín.

Odporúčané udržiavacie dávky Vorikonazolu (po prvých 24 hodinách) pre intravenózne infúzie, berúc do úvahy indikácie (frekvencia podávania - každých 12 hodín):

prevencia invazívnych plesňových infekcií u dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov, ktorí sú vystavení vysokému riziku (vrátane príjemcov transplantácie krvotvorných kmeňových buniek); prevencia prelomových plesňových infekcií so sprievodnou horúčkou; kandidémia, nesprevádzaná prejavmi neutropénie: 3-4 mg / kg;
invazívna aspergilóza / Fusarium spp. a Scedosporium spp.; iné ťažké formy invazívnych plesňových infekcií: 4 mg / kg;
kandidóza pažeráka - nie je stanovená.

V prípade nedostatočného terapeutického účinku je možné udržiavaciu dávku Vorikonazolu pri intravenóznom podaní zvýšiť na 4 mg / kg každých 12 hodín a v prípade neznášanlivosti na vysokú dávku ju možno znížiť na 3 mg / kg každých 12 hodín.

Trvanie liečby by malo byť čo najkratšie v závislosti od klinického výsledku a odpovedí mykologických testov.

Priebeh liečby by nemal presiahnuť 180 dní.

Liečba detí a dospievajúcich

Odporúčaný dávkovací režim Vorikonazolu u detí od 2 do 12 rokov a dospievajúcich od 12 do 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg:

saturačná dávka (prvých 24 hodín): intravenózna infúzia - 9 mg / kg každých 12 hodín; orálne podávanie - neodporúča sa;
udržiavacia dávka (po prvých 24 hodinách): intravenózna infúzia - 8 mg / kg dvakrát denne; perorálne podanie - 9 mg / kg 2-krát denne (maximálna prípustná dávka je 350 mg 2-krát denne).

Liečba sa má začať intravenóznou injekciou, prechod pacienta na užívanie piluliek je povolený až po výraznom zlepšení stavu a schopnosti pacienta prijímať lieky vo vnútri.

Ak dieťa nemá ťažkosti s prehĺtaním tabliet, dávka lieku sa má zaokrúhliť na najbližší násobok 50 mg a majú sa užiť iba celé tablety, pretože sa nedajú rozdeliť.

U dospievajúcich vo veku 12 - 14 rokov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a vo veku 15 - 18 rokov bez ohľadu na telesnú hmotnosť sa vorikonazol predpisuje v rovnakých dávkach ako dospelým.

Ak sa pozoruje nedostatočná klinická odpoveď, dávka sa môže zvyšovať o 1 mg / kg alebo 50 mg, ak sa pôvodne použila maximálna perorálna dávka (350 mg).

Ak dieťa netoleruje liečbu predpísanou dávkou, musí sa znižovať v krokoch po 1 mg / kg alebo 50 mg v prípade, že počiatočná dávka bola 350 mg.

Prevencia u detí a dospelých

Na účely profylaxie sa má s Vorikonazolom začať v deň transplantácie, liečba môže trvať 100 dní. Kurz je možné predĺžiť až na 180 dní, iba ak pokračuje imunosupresívna liečba alebo dôjde k reakcii štep proti hostiteľovi (GRT).

V klinických štúdiách nebola účinnosť a bezpečnosť vorikonazolu, keď sa užíva viac ako 180 dní, dostatočne študovaná.

Dávkovací režim pri profylaxii je podobný ako pri liečbe v príslušných vekových skupinách.

Príprava infúzneho roztoku

Lyofilizát na prípravu koncentrátu / lyofilizovaný prášok na prípravu roztoku je dostupný v injekčných liekovkách na jedno použitie. Obsah injekčnej liekovky sa má riediť v 19 ml vody na injekciu, až kým sa nevytvorí priehľadný koncentrát / roztok v objeme 20 ml, obsahujúci vorikonazol v dávke 10 mg / ml. Ak sa rozpúšťadlo nedostane do fľaše pod vplyvom vákua, je zakázané ju používať. Pred použitím sa podľa osobitných tabuliek pridá potrebné množstvo rekonštituovaného roztoku / koncentrátu do jedného z nasledujúcich odporúčaných kompatibilných infúznych roztokov, aby sa získal roztok obsahujúci vorikonazol v koncentráciách 0,5–5 mg / ml.

Lyofilizát na prípravu koncentrátu / infúzneho roztoku je sterilný jednorazový lyofilizovaný prášok, ktorý neobsahuje konzervačné látky. Z mikrobiologického hľadiska musí byť roztok pripravený z lieku injikovaný ihneď po zriedení. Ak sa rekonštituovaný roztok (koncentrát) nepoužil okamžite, je možné ho skladovať iba po dobu najviac 24 hodín pri teplote 2–8 ° C, ak je pripravený za kontrolovaných aseptických podmienok.

Odporúčané riediace roztoky (všetky nasledujúce roztoky sú určené na intravenózne podanie):

roztok chloridu sodného 0,9%;
Infúzny roztok Ringerovho laktátu;
5% roztok dextrózy;
5% roztok dextrózy a infúzny roztok Ringerovho laktátu;
5% roztok dextrózy a 0,45% roztok chloridu sodného;
5% roztok dextrózy a 0,15% roztok chloridu draselného;
roztok chloridu sodného 0,45%;
5% roztok dextrózy a 0,9% roztok chloridu sodného.

Kompatibilita Vorikonazolu s inými roztokmi, ako sú uvedené vyššie, nebola stanovená.

Vedľajšie účinky

kardiovaskulárny systém: často - bradykardia, tachykardia, arteriálna hypotenzia, supraventrikulárna arytmia, flebitída; zriedka - ventrikulárna / supraventrikulárna tachykardia, ventrikulárne predčasné údery, ventrikulárna fibrilácia, tromboflebitída; zriedka - nodulárne arytmie, blokáda vetiev zväzku, úplná atrioventrikulárna blokáda, arytmia piruetového typu;
dýchací systém, hrudník a mediastinálne orgány: veľmi často - respiračná depresia; často - syndróm akútnej respiračnej tiesne, pľúcny edém;
hematopoetický systém a lymfatický systém: často - anémia, pancytopénia, agranulocytóza (vrátane neutropénie / febrilnej neutropénie), trombocytopénia (vrátane imunitnej trombocytopenickej purpury); zriedka - leukopénia, eozinofília, útlm kostnej drene, lymfadenopatia, syndróm diseminovanej intravaskulárnej koagulácie;
orgán sluchu a vestibulárny aparát: zriedka - tinnitus, vertigo, hypoakúzia;
orgán zraku: veľmi často - rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť, rozmazané videnie, chloropsia, fotofóbia, prítomnosť dúhových kruhov okolo svetelných zdrojov v zornom poli, farebná / nočná slepota, fotofóbia, chromatopsia, cyanopsia, fotopsia, vizuálny jas, oscilopsia, defekt poľa videnie, ciliovaný skotóm, xantopsia, plávajúce opacity sklovca; často - krvácanie do sietnice oka; zriedka - diplopia, optická neuritída, okulogyrická kríza, skleritída, blefaritída, edém optickej papily; zriedka - zakalenie rohovky, atrofia zrakového nervu;
nervový systém: veľmi často - bolesť hlavy; často - ospalosť, tras, závraty, nystagmus, synkopa, kŕče, parestézia; zriedka - dysgeúzia (porušenie vnímania chuti), hypestézia, ataxia, periférna neuropatia, encefalopatia, mozgový edém, extrapyramídová porucha; zriedka - syndróm Guillain-Bare, hepatálna encefalopatia;
duševné poruchy: často - nespavosť, úzkosť, nepokoj, depresia, zmätenosť, halucinácie;
gastrointestinálny trakt: veľmi často - zvracanie, nevoľnosť, bolesti brucha, hnačky; často - cheilitída, zápcha, dyspepsia; zriedka - glositída, duodenitída, edém jazyka, pankreatitída;
hepatobiliárny systém: veľmi často - zvýšená aktivita aspartátaminotransferázy (ACT), alanínaminotransferázy (ALT), alkalickej fosfatázy (ALP), gama-glutamyltransferázy (GGT), laktátdehydrogenázy (LDH); hyperbilirubinémia; často - cholestatická žltačka, žltačka, hepatitída; zriedka - cholelitiáza, cholecystitída, zlyhanie pečene, zväčšenie pečene (zaznamenané hlavne na pozadí závažných ochorení, hlavne malígnych krvných nádorov; pri absencii rizikových faktorov existujú prechodné účinky vrátane hepatitídy a žltačky);
benígne nádory, nešpecifikované a malígne (vrátane polypov a cýst): s neznámou frekvenciou - rakovina kože dlaždicových buniek;
endokrinný systém: zriedka - hypotyreóza, nedostatočnosť kôry nadobličiek; zriedka - hypertyreóza;
obličky a močový systém: často - hematúria, akútne zlyhanie obličiek; zriedka - proteinúria, zápal obličiek, nekróza obličkových tubulov;
muskuloskeletálny systém a spojivové tkanivo: často - bolesti chrbta; zriedka - artritída; s neznámou frekvenciou - periostitis;
koža a podkožné tkanivo: veľmi často - vyrážka (zvyčajne mierna / stredná); často - svrbenie, alopécia, makulopapulárna vyrážka, erytém, exfoliatívna dermatitída; zriedka - fotocitlivosť, purpura, alergická dermatitída, makulárna vyrážka, ekzém, psoriáza, žihľavka, papulárna vyrážka, multiformný erytém, angioedém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevens-Johnsonov syndróm; zriedka - pretrvávajúci erytém liečiva, pseudoporfýria; s neznámou frekvenciou - kožná forma systémového lupus erythematosus;
imunitný systém: zriedka - alergické reakcie; zriedka - anafylaktoidné reakcie;
infekcie a invázie: často - gingivitída, sinusitída, gastroenteritída; zriedka - lymfangitída, peritonitída, pseudomembranózna kolitída;
metabolické a výživové poruchy: veľmi často - periférny edém; často - hypoglykémia, hyponatrémia, hypokaliémia (zistené v postregistračných štúdiách);
celkové poruchy a poruchy v mieste vpichu: veľmi často - horúčka; často - asténia, zimnica, bolesť na hrudníku, opuch tváre (vrátane opuchu pier, úst, periorbitálneho edému), ochorenie podobné chrípke; zriedka - reakcia / zápal v mieste vpichu;
štúdie: často - zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi; zriedka - predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme (EKG), zvýšenie hladiny cholesterolu / močoviny v krvi.

U detí vo veku 2–12 rokov sú zaznamenané podobné nežiaduce reakcie ako u dospelých.

Predávkovanie

Existujú údaje o troch prípadoch neúmyselného predávkovania vorikonazolom, ktoré sa vyskytlo u detí, ktoré dostali intravenóznu dávku lieku päťkrát vyššiu, ako je odporúčaná dávka. V jednej z týchto epizód bola zaznamenaná fotofóbia trvajúca 10 minút.

V prípade predávkovania liekom sa odporúča podporná a symptomatická liečba. Hemodialýza môže podporovať vylučovanie vorikonazolu a nosiča účinnej látky SBECD (betadex sulfobutylát) z tela.

Antidotum pre vorikonazol nebolo stanovené.

špeciálne pokyny

Pred začiatkom liečby a počas liečby vorikonazolom je potrebné upraviť hypokaliémiu, hypokalciémiu, hypomagneziémiu a iné poruchy elektrolytov.

Pred začatím liečby je potrebné odobrať vzorky na očkovanie a ďalšie laboratórne štúdie (histopatologické, sérologické) na izoláciu / identifikáciu patogénov. Liečba sa môže začať skôr, ako sa oznámia výsledky laboratórnych testov, ale potom je potrebné liečbu podľa potreby upraviť.

V štúdiách účinkov vorikonazolu na QT interval na EKG za účasti zdravých dobrovoľníkov, pri použití jednorazových dávok, ktoré nepresahujú zvyčajnú dennú dávku najviac 4-násobne, žiadny z dobrovoľníkov nevykazoval predĺženie QT intervalu o 60 ms alebo viac nad normálne hodnoty. ako aj prekročenie tohto intervalu nad klinicky významnú hranicu 500 ms.

Približne 21% pacientov malo počas liečby liekom poruchy zraku, ako sú zmeny farebného videnia, rozmazané videnie alebo fotofóbia. Tieto vedľajšie účinky boli prechodné a úplne reverzibilné: do 1 hodiny vo väčšine prípadov spontánne zmizli. Spravidla sú poruchy videnia ľahko vyjadriteľné, nespôsobujú dlhodobé následky a iba v zriedkavých prípadoch si vyžadujú prerušenie liečby. V procese postmarketingových štúdií sa však vyskytli správy o zrakových poruchách, ktoré pretrvávajú dlho, vrátane zápalu zrakového nervu, závoja pred očami a edému hlavy zrakového nervu. Tieto komplikácie sa zaznamenali najčastejšie u kriticky chorých pacientov a / alebo pri súbežnej liečbe, ktorá môže spôsobiť podobné vedľajšie účinky.

Pri použití Vorikonazolu existuje riziko fotosenzibilizácie, v dôsledku čoho je potrebné počas liečby zabrániť vystaveniu priamemu slnečnému žiareniu, noseniu odevov zakrývajúcich telo a používaniu krémov s vysokým ochranným faktorom (SPF). S rozvojom kožných fotocitlivých reakcií a prítomnosťou ďalších rizikových faktorov sa počas dlhodobej liečby zvyšuje riziko rakoviny kože z dlaždicových buniek a melanómu. Keď sa u pacienta objavia fototoxické reakcie, musíte sa poradiť s príslušnými odborníkmi a vyšetriť dermatológa.

Každá injekčná liekovka s lyofilizátom obsahuje 217,6 mg sodíka, čo je potrebné vziať do úvahy u pacientov, ktorí dodržiavajú diétu s nízkym obsahom sodíka.

Ak je potrebné kombinované použitie vorikonazolu a fenytoínu / rifabutínu, je potrebné pred začatím liečby starostlivo vyhodnotiť očakávané prínosy a možné riziká kombinovanej liečby.

Ak sa vorikonazol používa s krátkodobo / dlhodobo pôsobiacimi narkotickými analgetikami, je potrebné starostlivé sledovanie možných nežiaducich účinkov spojených s touto kombináciou.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a zložité mechanizmy

Počas liekovej terapie možno pozorovať vývoj dočasných a reverzibilných zrakových porúch, vrátane zhoršenia / zlepšenia zrakového vnímania a / alebo fotofóbie, závoja pred očami. V prípade takýchto nežiaducich reakcií je potrebné upustiť od riadenia cestnej dopravy a pracovať s inými zložitými alebo pohyblivými mechanizmami. Mali by ste sa tiež vyhnúť jazde v noci.

Aplikácia počas tehotenstva a laktácie

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití vorikonazolu u gravidných žien na analýzu účinnosti a bezpečnosti lieku počas týchto období. Potenciálna hrozba liečby týmto liekom pre ľudí nie je známa, avšak v priebehu predklinických štúdií na zvieratách sa zistilo, že môže mať toxický účinok na reprodukčnú funkciu.

Antimykotikum sa počas tehotenstva neodporúča, pokiaľ zamýšľaný prínos pre ženu nepreváži potenciálnu hrozbu pre zdravie plodu.

Vylučovanie vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmalo. Počas liečby liekom je potrebné prerušiť dojčenie.

Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby používať spoľahlivú antikoncepciu.

Použitie v detstve

U detí, ktoré sa užívajú perorálne v udržiavacej dávke 9 mg / kg (ale nie viac ako 350 mg) dvakrát denne, je odhadovaná úroveň celkovej koncentrácie vorikonazolu porovnateľná s úrovňou u dospelých pri perorálnom podaní lieku v dávke 200 mg s rovnakou frekvenciou podávania.

Pri intravenóznej infúzii v dávke 8 mg / kg je obsah liečiva dvakrát vyšší ako pri užívaní tabliet v dávke 9 mg / kg. Z dôvodu perorálneho použitia môže byť biologická dostupnosť vorikonazolu u detí obmedzená zhoršenou absorpciou a dostatočne nízkou telesnou hmotnosťou v tomto veku, v takýchto prípadoch môže byť potrebné intravenózne podanie. Podľa získaných údajov majú deti v porovnaní s dospelými vyššiu elimináciu liečiva v dôsledku vyššieho pomeru hmotnosti pečene k telesnej hmotnosti.

Plazmatická koncentrácia antimykotika v krvi drvivej väčšiny adolescentov zodpovedá tomuto indikátoru u dospelých. Avšak u niektorých z nich, s nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými pacientmi, boli zaznamenané aj nižšie hodnoty plazmatickej hladiny liečiva, bližšie k hodnotám tohto ukazovateľa u detí. S prihliadnutím na výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy sa vyžaduje, aby dospievajúci vo veku 12 - 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg používali dávku vorikonazolu odporúčanú pre deti.

Pretože bezpečnosť a účinnosť liekovej terapie u detí do 2 rokov neboli stanovené, je jej použitie kontraindikované u pacientov do 2 rokov (pre filmom obalené tablety - do 3 rokov).

Použitie Vorikonazolu u detí vo veku 2–12 rokov so zníženou funkciou pečene / obličiek sa neskúmalo. Terapia u detí a dospievajúcich, rovnako ako u dospelých, sa má uskutočňovať s nepretržitým monitorovaním funkcie pečene.

Pretože incidencia fototoxických reakcií u pediatrických pacientov je vyššia a fototoxické lézie sú schopné transformovať sa na karcinóm dlaždicových buniek (SCC), mala by sa tejto kategórii pacientov poskytnúť najúplnejšia ochrana pokožky pred ultrafialovým žiarením. Deti so známkami fotostarnutia pokožky (ako sú lentigíny, pehy) sa musia vyhýbať slnku a musia byť vyšetrené dermatológom aj po ukončení liečby.

S poškodenou funkciou obličiek

U pacientov s rôznym stupňom závažnosti poškodenia funkcie obličiek je väzba vorikonazolu na plazmatické bielkoviny približne rovnaká.

Pri jednorazovom perorálnom podaní tabliet Vorikonazolu v dávke 200 mg pacientom s normálnou funkciou obličiek a pacientom so zníženou funkciou obličiek od mierneho [klírens kreatinínu (CC) - 41-60 ml / min] po ťažký (CC menej ako 20 ml / min) stupeň, na farmakokinetiku lieku sa nezistil žiadny významný účinok spojený so stupňom tohto porušenia.

V prípade stredne ťažkej až ťažkej poruchy funkcie obličiek (koncentrácia kreatinínu v sére ≥ 220 μmol / l alebo 2,5 mg / dl) bola zaznamenaná akumulácia betadexu sulfobutylátu sodného, ďalšej zložky obsiahnutej v lyofilizáte na prípravu koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku. Vzhľadom na túto skutočnosť by mali rizikoví pacienti používať perorálny Vorikonazol, pokiaľ očakávaný prínos z intravenózneho podania nepreváži potenciálnu hrozbu. Počas infúzie roztoku je potrebné pravidelne monitorovať hladinu kreatinínu, a ak sa zistí jeho zvýšenie, rozhodnúť o možnosti prechodu pacienta na užívanie piluliek.

Vorikonazol sa vylučuje počas hemodialýzy s klírensom 121 ml / min., Pre betadex sodný sulfobutylát (nosič liečiva) počas hemodialýzy je hodnota klírensu 55 ml / min.

Pre porušenie funkcie pečene

Dysfunkcia pečene neovplyvňuje väzbu vorikonazolu na proteíny krvnej plazmy.

Pri opakovanom perorálnom použití lieku je jeho AUC _t porovnateľná u pacientov so stredne závažnou cirhózou pečene (trieda B podľa Childovej-Pughovej stupnice), ktorí užívajú vorikonazol v udržiavacej dávke 100 mg dvakrát denne, a u pacientov s normálnou funkciou pečene, ktorí užívajú liek v dávka 200 mg 2-krát denne.

Nie sú k dispozícii údaje o farmakokinetike lieku u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C podľa klasifikácie Child-Pugh).

V prípade akútneho poškodenia pečene, ktoré sa prejavuje zvýšenou aktivitou ACT a ALT, nie sú potrebné zmeny dávky, odporúča sa však naďalej sledovať ukazovatele funkcie pečene.

Pri miernej / stredne závažnej dysfunkcii pečene (triedy A a B na stupnici podľa Childa-Pugha) sa používa štandardná nasýtená dávka vorikonazolu, ale udržiavacia dávka sa musí znížiť dvakrát. Pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej stupnice) sa liek predpisuje, iba ak očakávaný prínos preváži nad potenciálnym ohrozením, a to za neustáleho monitorovania, aby sa včas zistili príznaky možných toxických účinkov lieku. Kontrola je nevyhnutná na začiatku kurzu a najmenej 1-krát týždenne počas prvého mesiaca liečby. S pokračovaním v kurze a vo výsledkoch pečeňových testov nedôjde k žiadnym zmenám, možno frekvenciu laboratórnych testov znížiť na 1 krát za mesiac.

Použitie u starších ľudí

Bezpečnostný profil antimykotika sa u mladých a starších pacientov nelíši. Nie je potrebné upravovať dávku Vorikonazolu v závislosti od veku.

Liekové interakcie

inhibítory alebo induktory izoenzýmov CYP2C19, CYP3A4 a CYP2C9: schopné zvyšovať alebo znižovať plazmatickú koncentráciu vorikonazolu;
rifampicín (induktor izoenzýmov CYP) v dennej dávke 600 mg: znižuje AUC a C _max vorikonazolu o 96, respektíve 93%; kombinovaná liečba je kontraindikovaná;
ritonavir (inhibítor a substrát CYP3A4, induktor izoenzýmov CYP) každých 12 hodín v dávke 400 mg: znižuje AUC a _Cmax perorálneho antimykotika priemerne o 82, respektíve 66%, jeho opakované perorálne použitie nemá výrazný vplyv na AUC a _Cmax ritonaviru; kombinácia je kontraindikovaná;
warfarín v dávke 30 mg 1-krát denne: na pozadí súbežného užívania vorikonazolu v dávke 300 mg 2-krát denne sa zaznamenáva zvýšenie maximálneho protrombínového času až na 93%, pričom je potrebné kontrolovať jeho kombináciu;
lieky metabolizované izoenzýmami CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4: môže dôjsť k zvýšeniu obsahu týchto liekov v plazme;
karbamazepín alebo dlhodobo pôsobiace barbituráty, vrátane fenobarbitalu (silné induktory izoenzýmov CYP): je možný výrazný pokles plazmatickej _Cmax antimykotika; napriek skutočnosti, že interakcia nebola študovaná, súčasné užívanie liekov je kontraindikované;
astemizol, pimozid, terfenadín, chinidín, cisaprid: je možné významné zvýšenie obsahu týchto látok v plazme, čo môže prispieť k predĺženiu QT intervalu a v niektorých prípadoch vyvolať ventrikulárnu fibriláciu / flutter; súčasné použitie je kontraindikované;
cimetidín (nešpecifický inhibítor izoenzýmu cytochrómu P ₄₅₀) 2-krát denne v dávke 400 mg: AUC a C _max vorikonazolu sa môžu zvýšiť o 23, respektíve 18%, nie je potrebná žiadna zmena dávky liečiva;
sirolimus, jedenkrát v dávke 2 mg: AUC tohto liečiva sa zvyšuje o 1014 a C _{max o} 556% (kombinácia je kontraindikovaná);
cyklosporín: je možné zaznamenať zvýšenie AUC a C _max tejto látky, nie menej ako 70, respektíve 13%, čo u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu obličky a sú v stabilnom stave, zvyšuje riziko nefrotoxických reakcií; pri súčasnom použití sa odporúča znížiť dávku cyklosporínu dvakrát a regulovať jeho hladinu v plazme; po ukončení liečby vorikonazolom je potrebné monitorovať hladinu cyklosporínu a v prípade potreby zvýšiť jeho dávku;
takrolimus v dávke 0,1 mg / kg jedenkrát: jeho AUC sa zvyšuje o 221 a C _max o 117%, čo môže byť sprevádzané nefrotoxickými reakciami; odporúča sa znížiť dávku tejto látky na ⅓ a kontrolovať hladinu v plazme; po zrušení antimykotika sa má sledovať obsah takrolimu a v prípade potreby sa má zvýšiť jeho dávka;
acenokumarol, fenprokumón (substráty CYP2C9, CYP3A4): zvyšuje sa ich plazmatická hladina a protrombínový čas, je potrebné ich kontrolovať v krátkych intervaloch a podľa toho zvoliť dávku antikoagulancií;
lovastatín (substrát CYP3A4): jeho metabolizmus je inhibovaný, zvyšuje sa riziko rozvoja rabdomyolýzy; môže byť vhodná úprava dávky statínu;
glipizid, tolbutamid, glibenklamid (deriváty sulfonylmočoviny, substráty CYP2C9): zvyšuje sa koncentrácia týchto látok v plazme, čo zvyšuje riziko hypoglykémie; mala by sa monitorovať glukóza v krvi;
prednizolón (substrát CYP3A4), v dávke 60 mg jedenkrát: AUC tohto liečiva sa zvyšuje o 34 a C _{max o} 11%, zmena dávky nie je potrebná;
alprazolam, midazolam, triazolam (substráty CYP3A4, benzodiazepíny metabolizované pod vplyvom CYP3A4): ich metabolizmus je potlačený, zvyšuje sa plazmatická koncentrácia, objavuje sa predĺžený sedatívny účinok, môže byť potrebná zmena dávok týchto látok;
efavirenz (substrát CYP3A4), v dávke 400 mg jedenkrát denne: AUC a C _max vorikonazolu (200 mg dvakrát denne) sa znižujú asi o 77, respektíve 61%, a efavirenz sa zvyšuje asi o 44, respektíve 38%; táto kombinácia je kontraindikovaná;
vinka alkaloidy (substráty CYP3A4, vinblastín, vinkristín): zvyšuje sa ich hladina v plazme, zvyšuje sa riziko neurotoxických reakcií, môže byť potrebné zmeniť dávky týchto liekov;
rifabutín (induktor cytochrómu P ₄₅₀) v dávke 300 mg 1-krát denne: pokles AUC a C _max vorikonazolu (200 mg 1-krát denne) o 78, respektíve 69%; pri súčasnom použití sa odporúča pravidelne vykonávať podrobnú analýzu obrazu periférnej krvi a včas identifikovať vedľajšie účinky rifabutínu (uveitída);
fenytoín (substrát CYP2C9) 300 mg 1-krát denne: AUC a C _max antimykotika sa znížia o 69, respektíve 49%, a AUC a C _max fenytoínu sa zvýšia o 81, respektíve 67%; ak je to potrebné, kombinované použitie by malo starostlivo sledovať plazmatický obsah fenytoínu;
amprenavir, sachinavir, nelfinavir a ďalšie inhibítory HIV proteázy (inhibítory a substráty CYP3A4): tieto látky môžu v kombinácii s antifungálnymi látkami viesť k vzájomnému potlačeniu metabolizmu; je potrebné starostlivo sledovať stav pacienta, aby sa zistili možné príznaky toxických účinkov;
everolimus: môže dôjsť k významnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie tejto látky v krvi; kombinované použitie sa neodporúča;
omeprazol (v dávke 40 mg jedenkrát denne): AUC a C _max vorikonazolu sa zvýšili o 41 a 15% a omeprazol - o 280, respektíve 116%; dávka omeprazolu sa musí znížiť dvakrát;
metadón: je možné zvýšenie plazmatickej koncentrácie tejto látky v krvi, čo môže spôsobiť toxické účinky vrátane predĺženia QT intervalu; je nevyhnutná kontrola stavu pacienta, môže byť potrebné zníženie dávky lieku.

Analógy

Analógy Vorikonazolu sú Vorikonazol Sandoz, Vfend, Vorikonazol-Teva, Vorikonz, Vorikonazol-Acri, Vorikonazol Canon, Vikand, Biflurín atď.

Podmienky skladovania

Skladujte na mieste chránenom pred vlhkosťou (pre tablety) a svetlom, mimo dosahu detí, pri teplote nepresahujúcej 25 ° C, lyofilizát na prípravu koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku - do 30 ° C.

Čas použiteľnosti - 2 roky (lyofilizovaný prášok a filmom obalené tablety) alebo 3 roky (lyofilizát na prípravu koncentrátu a filmom obalené tablety).

Podmienky výdaja z lekární

Vydávané na lekársky predpis.

Recenzie na Vorikonazol

Na lekárskych stránkach sú recenzie Vorikonazolu a jeho analógov extrémne zriedkavé. Väčšina pacientov považuje liek za účinné antimykotikum na systémové použitie so širokým spektrom účinku.

Medzi nevýhody Vorikonazolu patrí jeho vysoká cena.